Prospektiv sammenlignende undersøgelse for patienter med biokemisk recidiv påvisning af prostatacancer ved 18F-JK-PSMA-7 (MIP7)

Undersøgelsesprodukt:

Undersøgelsesproduktet i denne undersøgelse er 18F-JK-PSMA-7, en fluor-18-mærket ligand, der binder specifikt til prostataspecifikt membranantigen (PSMA).

Afprøvningsproduktet 18F-JK-PSMA-7 er et diagnostisk radiofarmaceutikum til brug med positronemissionstomografi (PET).

Det aktive stof i det diagnostiske radiofarmaceutiske produkt er 18F-JK-PSMA-7.

Fluor (F) henfalder til stabil oxygen (O) med en halveringstid på 110 minutter ved at udsende en positronisk stråling med maksimal energi på 634 keV, efterfulgt af fotoniske annihilationsstrålinger på 511 keV.

Undersøgelsesproduktet 18F-JK-PSMA-7 er et nyudviklet F-mærket PET-sporstof til funktionel billeddannelse af PSMA-ekspression.

PSMA er et transmembrant glycoprotein, der udtrykkes i en række forskellige celler og er karakteriseret ved dets overekspression i prostatakræft. Overekspression af PSMA er blevet observeret både ved primær prostatacancer såvel som ved metastatiske læsioner.

Det aktive stof i Comparator er 18F-Fluorocholin. Komparatoren vil være en 18F-fluorocholin med en markedsføringstilladelse i Italien, som vil blive brugt i overensstemmelse med dets produktresumé (SmPC).

18F-Fluorocholin administreres som direkte intravenøs injektion. Én enkelt administration af 18F-Fluorocholin er planlagt til hver patient inkluderet i denne undersøgelse.

Analysen af ​​billeder opnået med IMP (18F-JK-PSMA-7) og med komparator (18F-fluorocholin) vil blive udført af to uafhængige off-site eksperter, der er blindet for enhver patients kliniske data, ved hjælp af det definerede gitter. Uoverensstemmelser mellem resultaterne fra de to observatører vil blive registreret af den kliniske leder, og en konsensusaflæsning med tredje ekspert vil blive organiseret. Denne aflæsning vil blive brugt til at bestemme billeddannelsespræstationer.

Studievarighed.

• Undersøgelsen starter med et screeningsbesøg (-1), hvor sygehistorien indsamles, derefter foretages en PET/TC undersøgelse (T0). Den første undersøgelse vil blive udført med IMP.
• Inden for en måned udføres en anden PET-TC ved hjælp af komparatoren, den anden radiotracer (T1). Kun for IMP anmodes om yderligere test af tolerabiliteten (blodtryk, hjertefrekvens og inspektion af injektionssted). Resultatet af PET analyseres af onsite-læser og derefter af to blinde out-site-læsere (blinde over for enhver klinisk patients data). Der ønskes en maksimal udvaskningsperiode på 1 måned mellem første og anden aflæsning udført af blinde læsere, for at undgå at aflæsningen kan blive påvirket af kendskabet til den første PET/TC-eksamen.
• Efter 3 (T2) og 6 (T3) måneder fra den sidste PET/TC-undersøgelse (T1) vil der blive udført et opfølgningsbesøg for at indsamle alle oplysninger relateret til procedurer (behandlinger og/eller undersøgelser) udført af patienten iht. til klinisk praksis.
• Efter sidste besøg og sidste patient (LVLP) på hvert sted, vil Assessment of Standard of Truth (SOT etableres af et panel af eksperter, der er blindet for resultatet af PET/CT-undersøgelse på basis af kliniske data tilgængelige i eCRF) og præstationsevaluering. udføres (præstationsevalueringen er en automatisk bestemmelse); den estimerede tid til disse aktiviteter er 6 måneder.
• Som konklusion vil hver patient være involveret i undersøgelsen omkring 7 måneder.

To PET-TC vil udføre inden for en måneds afstand i henhold til følgende rækkefølge: først IMP end komparatoren.

Denne administrationssekvens er etableret på forhånd, da den organisatoriske model, knyttet til tilgængeligheden og styringen af ​​radiofarmaceutiske midler, ikke tillader at udføre en randomisering.

Risiko og fordele. Den potentielle fordel ved at udføre 18F-JK-PSMA-7 PET/CT ud over PET/CT med komparator hos patienter med biokemisk recidiv af prostatacancer efter primær behandling med kurativ hensigt består af forventet tidligere og mere følsom lokalisering af steder med tilbagevendende sygdom end med 18F-Fluorocholin PET/CT, som i øjeblikket er det eneste diagnostiske radiofarmaceutikum til brug med PET godkendt til lokalisering af læsioner af tilbagevendende prostatakræft. Den tidlige erkendelse af sygdommens genoptagelse kan tillade brug af målrettede behandlinger, der kan udskyde brugen af ​​hormonbehandling eller, i tilfælde af metastatisk sygdom, anvendelse af systemisk behandling.

Som konklusion er fordel/risiko-forholdet for de involverede patienter bredt betragtet som positivt.

Primært mål. At vise i en uafhængig vurdering af to læsere, der er blindet for kliniske data, overlegenheden af ​​18F-JK-PSMA-7 over 18F-Fluorocholin i patient-baseret påvisningsrate af tilbagevendende prostatakræft hos patienter med bekræftet biokemisk tilbagefald efter behandling med helbredende hensigt.

Baseret på tilgængelige bibliografiske data antager vi, at detektionshastigheden for 18F-JKPSMA-7 er mindst 20% højere end den for 18F-Fluorocholin.

Sekundært mål.

• At evaluere den stedbaserede sensitivitet og specificitet af 18F-JK-PSMA-7 og 18F-Fluorocholin PET/CT for tilbagevendende prostatakræft;
• At evaluere hyppigheden af ​​ændringer af den faktiske terapeutiske behandling motiveret af resultatet af 18F-JK-PSMA-7 og af 18F-Fluorocholin PET/CT sammenlignet med den oprindelige planlagte terapeutiske behandling;
• At evaluere diskordansraten i 18F-JK-PSMA-7 og i 18F-Fluorocholin PET/CT-aflæsning blandt to blindede læsere;
• For at evaluere sikkerhedsprofilen for 18F-JK-PSMA-7 og 18F-Fluorocholin.

Primære endepunkter

• Den patientbaserede detektionsrate for 18F-JK-PSMA-7 og 18F-Fluorocholin PET/CT som et resultat af konsensus om blindlæsning ved brug af et ekspertpanel som SOT. Den eventuelle større uoverensstemmelse mellem resultaterne af blinde aflæsninger vil blive løst af tredje læser, der er blindet for resultaterne af tidligere blinde aflæsninger. Navnlig antager undersøgelsen en 20 % diagnostisk overlegenhed af 18F-JK-PSMA-7 versus 18F-fluorocholin. Det primære formål med undersøgelsen er identifikation af den mulige bedste diagnostiske frekvens af 18F-JK-PSMA-7 versus 18F-fluorocholin til at identificere recidiv af prostatasygdom hos patienter, der tidligere har været udsat for prostektomi. Desuden er formålet med undersøgelsen at evaluere den diagnostiske nøjagtighed af 18F-JK-PSMA-7 versus 18F-Fluorocholin selv for lave PSA-niveauer, hvor 18F-Fluorocholin anses for at være ufølsom under disse tilstande.

Sekundære endepunkter

• Den stedsbaserede sensitivitet og specificitet af 18F-JK-PSMA-7 og 18F-Fluorocholin PET/CT af foci af tilbagevendende prostatakræft;
• Ændringen af ​​den faktiske terapeutiske behandling motiveret af resultatet af 18F-JK-PSMA-7 og af 18F-Fluorocholin PET/CT sammenlignet med den oprindeligt planlagte terapeutiske behandling;
• Uoverensstemmelsesraten i 18F-JK-PSMA-7 og i 18F-Fluorocholin PET/CT-aflæsning blandt to blindede læsere;
• De uønskede hændelser eller reaktioner relateret til brug af 18F-JK-PSMA-7 og med brug af 18F-fluorcholin

Statistisk analyse De sædvanlige beskrivende statistikker, stikprøvestørrelse (n), middelværdi, standardafvigelse, median og interval vil blive leveret for de kvantitative variable såvel som den faktiske og procentdelen for hver kategori af de kvalitative variable.

Proportionssammenligninger: Chi-square test (X2) eller Fisher test (F), når det er passende, er de foretrukne test. Hvis der udføres testkorrektioner, vil der blive givet skøn for både de korrigerede og de ikke-korrigerede test.

For at evaluere undersøgelsens hypotese vil 95 % konfidensintervallet (CI) af forskellen mellem 18F-JK-PSMA-7 og 18F-Fluorocholin positive resultater blive evalueret som følger:

1. andelen af ​​positive af de to tests vil siges at være forskellig, hvis CI af forskellen ikke inkluderer tallet nul og følgelig anses for forskellig ved 5 % statistisk signifikansniveau;
2. omfanget af de to tests forskellige vil blive rapporteret ved hjælp af bredden af ​​CI;
3. forskellen vil siges at være klinisk signifikant, hvis den nedre grænse af CI ikke inkluderer værdien 20 % (overlegenhedshypotesen).

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen blev beregnet på basis af de diagnostiske præstationer af 18F-Fluorocholin PET/CT, der findes i litteraturen. Tre undergrupper blev identificeret.

Grupper identificeres ved PSA ng/ml-niveau. En prøvestørrelsesberegning blev udført for hver undergruppe under hensyntagen til ydeevnen af ​​PET-18F-Fluorocholin og PET-18F-JK-PSMA-7 i denne undergruppe og beregning af prøvestørrelsen, der var tilstrækkelig til at teste den ene side hypotese H0: pPSMA = pPSMA - overlegenhedsmargin versus H1: pPSMA > pPSMA - overlegenhedsmargin hvor: pPSMA formodes at være 0,8 i den første undergruppe af PSA, 0,95 i den anden undergruppe og 0,98 i den tredje; overlegenhedsmarginen er lig med 0,2 i de to første undergrupper af PSA og 0,15 i den tredje.

Så med en α=0,05 og en potens (1-β) = 0,80:

• i undergruppe A er 33 patienter nødvendige for at teste H0: pPSMA=0,6 (0,8-0,2) vs. H1: pPSMA>0,6;
• i undergruppe B er 21 patienter nødvendige for at teste H0: pPSMA=0,75 (0,95-0,2) vs. H1: pPSMA>0,75;
• i undergruppe C er der brug for 25 patienter for at teste H0: pPSMA=0,83 (0,98-0,15) vs. H1: pPSMA>0,83.

Den resulterende prøvestørrelse er 79 patienter. Disse resultater blev øget i betragtning af en frafaldsrate på 25 %, hvilket gav 79/0,75 = 106 patienter, der skulle indskrives.

Sponsoren er ansvarlig for at implementere og vedligeholde kvalitetssikrings- og kvalitetskontrolsystemer for at sikre, at forsøg udføres, og data genereres, dokumenteres (registreres) og rapporteres i overensstemmelse med protokollen, GCP og de gældende lovkrav.

Sponsoren er ansvarlig for at sikre enighed fra alle involverede parter om at sikre direkte adgang til alle forsøgsrelaterede websteder, kildedata/dokumenter og rapporter med henblik på overvågning og revision af sponsoren og inspektion af indenlandske og udenlandske tilsynsmyndigheder.

Kvalitetskontrol bør anvendes på hvert trin i datahåndteringen for at sikre, at alle data er pålidelige og er blevet behandlet korrekt.

Aftaler indgået af sponsoren med investigatoren/institutionen og alle andre parter, der er involveret i det kliniske forsøg, skal være skriftlige, i protokol eller i en separat aftale.

Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen og efterfølgende ændringer og i overensstemmelse med retningslinjerne for god klinisk praksis (CPMP/ICH/135/95).