Prospektywne badanie porównawcze dla pacjentów z wykrywaniem nawrotów biochemicznych raka prostaty za pomocą 18F-JK-PSMA-7 (MIP7)

Produkt badawczy:

Badanym produktem w tym badaniu jest 18F-JK-PSMA-7, ligand znakowany fluorem-18, wiążący się specyficznie z antygenem błonowym specyficznym dla prostaty (PSMA).

Badany produkt 18F-JK-PSMA-7 jest radiofarmaceutykiem diagnostycznym do stosowania w pozytronowej tomografii emisyjnej (PET).

Substancją czynną diagnostycznego produktu radiofarmaceutycznego jest 18F-JK-PSMA-7.

Fluor (F) rozpada się na stabilny tlen (O) z okresem półtrwania 110 minut, emitując promieniowanie pozytronowe o maksymalnej energii 634 keV, po którym następuje anihilacja fotoniczna o energii 511 keV.

Badany produkt 18F-JK-PSMA-7 to nowo opracowany znacznik PET znakowany F do funkcjonalnego obrazowania ekspresji PSMA.

PSMA jest glikoproteiną przezbłonową, która ulega ekspresji w różnych komórkach i charakteryzuje się nadekspresją w raku prostaty. Nadekspresję PSMA obserwowano zarówno w pierwotnym raku prostaty, jak iw zmianach przerzutowych.

Substancją czynną leku Comparator jest 18F-fluorocholina. Komparatorem będzie 18F-fluorocholina dopuszczona do obrotu we Włoszech, która będzie stosowana zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL).

18F-Fluorocholina jest podawana w postaci bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego. Każdemu pacjentowi objętemu tym badaniem zaplanowano jedno podanie 18F-fluorocholiny.

Analiza obrazów uzyskanych za pomocą IMP (18F-JK-PSMA-7) i komparatora (18F-fluorocholina) zostanie przeprowadzona przez dwóch niezależnych ekspertów zewnętrznych, którzy nie znają danych klinicznych żadnego pacjenta, przy użyciu określonej siatki. Rozbieżności między wynikami dwóch obserwatorów zostaną odnotowane przez kierownika kliniki i zostanie zorganizowane wspólne odczytanie z trzecim ekspertem. Odczyt ten zostanie wykorzystany do określenia wydajności obrazowania.

Czas trwania studiów.

• Badanie rozpoczyna się wizytą przesiewową (-1), podczas której zbierany jest wywiad, następnie wykonywane jest badanie PET/TC (T0). Pierwsze badanie zostanie wykonane za pomocą IMP.
• W ciągu jednego miesiąca wykonuje się drugie badanie PET-TC przy użyciu komparatora, drugiego radioznacznika (T1). Tylko w przypadku IMP wymagane są dodatkowe badania tolerancji (ciśnienie krwi, tętno i kontrola miejsca wstrzyknięcia). Wynik PET jest analizowany przez czytnik na miejscu, a następnie przez dwóch ślepych czytników zewnętrznych (niewidomych na dane kliniczne pacjenta). Wymagany jest maksymalny okres wymywania wynoszący 1 miesiąc między pierwszym a drugim odczytem wykonywanym przez niewidomych czytelników, aby uniknąć wpływu na odczyt znajomości pierwszego badania PET/TC.
• Po 3 (T2) i 6 (T3) miesiącach od ostatniego badania PET/TC (T1) zostanie przeprowadzona wizyta kontrolna w celu zebrania wszystkich informacji związanych z zabiegami (zabiegami i/lub badaniami) wykonanymi przez pacjenta zgodnie z do praktyk klinicznych.
• Po ostatniej wizycie i ostatnim pacjencie (LVLP) każdego ośrodka, ocena standardu prawdy (SOT jest ustalana przez panel ekspertów nie znających wyniku badania PET/CT na podstawie danych klinicznych dostępnych w eCRF) oraz ocena działania być wykonane (ocena wydajności jest określeniem automatycznym); szacowany czas na te czynności to 6 miesięcy.
• Podsumowując, każdy pacjent będzie zaangażowany w badanie przez około 7 miesięcy.

Dwa PET-TC wykonają w ciągu jednego miesiąca dystansu według następującej kolejności: najpierw IMP, potem Komparator.

Ta kolejność podawania jest ustalana z góry, ponieważ model organizacyjny, powiązany z dostępnością i zarządzaniem radiofarmaceutykiem, nie pozwala na przeprowadzenie randomizacji.

Ryzyko i korzyści. Potencjalna korzyść z wykonania 18F-JK-PSMA-7 PET/CT oprócz PET/CT z komparatorem u pacjentów z biochemiczną wznową raka gruczołu krokowego po pierwotnym leczeniu z zamiarem wyleczenia polega na oczekiwanej wcześniejszej i bardziej czułej lokalizacji miejsc nawrotu choroby niż z 18F-Fluorocholiną PET/CT, która jest obecnie jedynym diagnostycznym radiofarmaceutykiem do stosowania z PET zatwierdzonym do lokalizacji zmian nawrotowych raka prostaty. Wczesne rozpoznanie nawrotu choroby może pozwolić na zastosowanie leczenia celowanego, które może odroczyć zastosowanie terapii hormonalnej lub, w przypadku choroby przerzutowej, zastosowanie leczenia systemowego.

Podsumowując, stosunek korzyści do ryzyka dla zaangażowanych pacjentów jest powszechnie uważany za pozytywny.

Podstawowy cel. Wykazanie w niezależnej ocenie przeprowadzonej przez dwóch czytelników zaślepionych danymi klinicznymi wyższości 18F-JK-PSMA-7 nad 18F-fluorocholiną we wskaźniku wykrywalności nawrotu raka gruczołu krokowego u pacjentów z potwierdzonym biochemicznie nawrotem po leczeniu z zamiarem wyleczenia.

Na podstawie dostępnych danych bibliograficznych stawiamy hipotezę, że wykrywalność 18F-JKPSMA-7 jest co najmniej o 20% wyższa niż w przypadku 18F-fluorocholiny.

Cel drugorzędny.

• Aby ocenić miejscową czułość i swoistość 18F-JK-PSMA-7 i 18F-fluorocholiny PET/CT w przypadku nawracającego raka prostaty;
• Ocena częstości zmiany faktycznego postępowania terapeutycznego motywowanego wynikiem 18F-JK-PSMA-7 i 18F-Fluorocholiny PET/CT w porównaniu z pierwotnie planowanym postępowaniem terapeutycznym;
• Aby ocenić stopień niezgodności w odczycie 18F-JK-PSMA-7 i 18F-fluorocholiny PET/CT wśród dwóch zaślepionych czytelników;
• Ocena profilu bezpieczeństwa 18F-JK-PSMA-7 i 18F-fluorocholiny.

Podstawowe punkty końcowe

• Oparta na pacjencie częstość wykrywania 18F-JK-PSMA-7 i 18F-fluorocholiny PET/CT w wyniku konsensusu dotyczącego ślepego odczytu przy użyciu panelu ekspertów jako SOT. Ewentualna większa niezgodność wyników ślepych odczytów zostanie rozwiązana przez trzeciego czytelnika, który nie zna wyników poprzednich ślepych odczytów. W szczególności badanie stawia hipotezę o 20% wyższości diagnostycznej 18F-JK-PSMA-7 w porównaniu z 18F-fluorocholiną. Podstawowym celem pracy jest określenie możliwie najlepszego wskaźnika diagnostycznego 18F-JK-PSMA-7 w porównaniu z 18F-fluorocholiną w wykrywaniu nawrotu choroby gruczołu krokowego u pacjentów poddanych wcześniej prostaktomii. Ponadto celem pracy jest ocena trafności diagnostycznej 18F-JK-PSMA-7 w porównaniu z 18F-Fluorocholiną nawet dla niskich poziomów PSA, gdzie 18F-Fluorocholina jest uważana za niewrażliwą w tych warunkach.

Drugorzędowe punkty końcowe

• Oparta na miejscu czułość i swoistość 18F-JK-PSMA-7 i 18F-fluorocholiny PET/CT ognisk nawracającego raka prostaty;
• Zmiana aktualnego postępowania terapeutycznego motywowana wynikiem 18F-JK-PSMA-7 i 18F-Fluorocholiny PET/CT w porównaniu z pierwotnie planowanym postępowaniem terapeutycznym;
• Wskaźnik niezgodności w odczycie 18F-JK-PSMA-7 i 18F-Fluorocholine PET/CT wśród dwóch zaślepionych czytelników;
• Zdarzenia niepożądane lub reakcje związane ze stosowaniem 18F-JK-PSMA-7 i stosowaniem 18F-fluorocholiny

Analiza statystyczna Zwykłe statystyki opisowe, wielkość próby (n), średnia, odchylenie standardowe, mediana i rozstęp zostaną dostarczone dla zmiennych ilościowych, jak również rzeczywiste i procentowe dla każdej kategorii zmiennych jakościowych.

Porównania proporcji: test Chi-kwadrat (X2) lub test Fishera (F), jeśli jest to właściwe, są testami z wyboru. Jeśli przeprowadzane są poprawki testów, zostaną podane oszacowania zarówno dla testów poprawionych, jak i testów nieskorygowanych.

Aby ocenić hipotezę badawczą, 95% przedział ufności (CI) różnicy między wynikami pozytywnymi dla 18F-JK-PSMA-7 i 18F-fluorocholiny zostanie oceniony w następujący sposób:

1. proporcja wyników dodatnich obu testów zostanie uznana za różną, jeżeli CI różnicy nie zawiera liczby zero iw konsekwencji zostanie uznana za różną na poziomie istotności statystycznej 5%;
2. zakres, w jakim oba testy się różnią, zostanie podany przy użyciu szerokości CI;
3. różnica zostanie uznana za istotną klinicznie, jeśli dolna granica CI nie zawiera wartości 20% (hipoteza wyższości).

Wielkość próbki Wielkość próbki obliczono na podstawie wydajności diagnostycznej PET/CT z 18F-fluorocholiną, dostępnych w literaturze. Wyróżniono trzy podgrupy.

Grupy identyfikuje się na podstawie poziomu PSA ng/ml. Obliczenie wielkości próby przeprowadzono dla każdej podgrupy, biorąc pod uwagę działanie PET-18F-Fluorocholiny i PET-18F-JK-PSMA-7 w tej podgrupie oraz obliczono wielkość próby odpowiednią do przetestowania jednostronnej hipotezy H0: pPSMA = pPSMA - margines przewagi względem H1: pPSMA > pPSMA - margines przewagi gdzie: pPSMA ma wynosić 0,8 w pierwszej podgrupie PSA, 0,95 w drugiej podgrupie i 0,98 w trzeciej; margines przewagi wynosi 0,2 w dwóch pierwszych podgrupach PSA i 0,15 w trzeciej.

Zatem przy α=0,05 i potędze (1-β) = 0,80:

• w podgrupie A potrzeba 33 pacjentów do oznaczenia H0: pPSMA=0,6 (0,8-0,2) vs H1: pPSMA>0,6;
• w podgrupie B potrzeba 21 pacjentów do oznaczenia H0: pPSMA=0,75 (0,95-0,2) vs H1: pPSMA>0,75;
• w podgrupie C potrzebnych jest 25 pacjentów do badania H0: pPSMA=0,83 (0,98-0,15) vs H1: pPSMA>0,83.

Wynikowa wielkość próby to 79 pacjentów. Wynik ten został zwiększony, biorąc pod uwagę wskaźnik rezygnacji wynoszący 25%, uzyskując 79/0,75 = 106 pacjentów do włączenia.

Sponsor jest odpowiedzialny za wdrożenie i utrzymywanie systemów zapewniania i kontroli jakości, aby zapewnić prowadzenie badań oraz generowanie, dokumentowanie (rejestrowanie) i raportowanie danych zgodnie z protokołem, GCP i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi.

Sponsor jest odpowiedzialny za uzyskanie zgody wszystkich zaangażowanych stron w celu zapewnienia bezpośredniego dostępu do wszystkich witryn związanych z badaniami, danych źródłowych/dokumentów i raportów w celu monitorowania i audytu przez Sponsora oraz inspekcji przeprowadzanych przez krajowe i zagraniczne organy regulacyjne.

Kontrola jakości powinna być stosowana na każdym etapie przetwarzania danych, aby zapewnić, że wszystkie dane są wiarygodne i zostały prawidłowo przetworzone.

Umowy zawierane przez Sponsora z badaczem/instytucją oraz innymi stronami zaangażowanymi w badanie kliniczne powinny mieć formę pisemną, protokół lub osobną umowę.

Badanie to zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami określonymi w Deklaracji Helsińskiej z późniejszymi poprawkami oraz zgodnie z Wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (CPMP/ICH/135/95).