Prospectieve vergelijkende studie voor patiënten met biochemisch recidief Detectie van prostaatkanker door 18F-JK-PSMA-7 (MIP7)

Onderzoeksproduct:

Het onderzoeksproduct in deze studie is 18F-JK-PSMA-7, een met fluor-18 gemerkt ligand dat specifiek bindt aan prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA).

Het onderzoeksproduct 18F-JK-PSMA-7 is een diagnostisch radiofarmacon voor gebruik met positronemissietomografie (PET).

De werkzame stof van het diagnostisch radiofarmaceutisch product is 18F-JK-PSMA-7.

Fluor (F) vervalt tot stabiele zuurstof (O) met een halfwaardetijd van 110 minuten door een positronische straling uit te zenden met een maximale energie van 634 keV, gevolgd door fotonische annihilatiestraling van 511 keV.

Het onderzoeksproduct 18F-JK-PSMA-7 is een nieuw ontwikkelde F-gelabelde PET-tracer voor functionele beeldvorming van PSMA-expressie.

PSMA is een transmembraan glycoproteïne dat tot expressie wordt gebracht in een verscheidenheid aan cellen en wordt gekenmerkt door zijn overexpressie in prostaatkanker. De overexpressie van PSMA is zowel bij primaire prostaatkanker als bij metastatische laesies waargenomen.

De werkzame stof van Comparator is 18F-fluorocholine. De Comparator zal een 18F-Fluorocholine zijn met een vergunning voor het in de handel brengen in Italië die zal worden gebruikt in overeenstemming met de samenvatting van de productkenmerken (SmPC).

18F-fluorocholine wordt toegediend als directe intraveneuze injectie. Er is één enkele toediening van 18F-fluorocholine gepland voor elke patiënt die aan deze studie deelneemt.

De analyse van beelden verkregen met IMP (18F-JK-PSMA-7) en met Comparator (18F-fluorocholine) zal worden uitgevoerd door twee onafhankelijke externe experts die blind zijn voor de klinische gegevens van de patiënt, met behulp van het gedefinieerde raster. Discrepanties tussen de resultaten van de twee waarnemers zullen worden geregistreerd door de klinische manager en er zal een consensuslezing met een derde expert worden georganiseerd. Deze meting zal worden gebruikt voor het bepalen van de beeldvormingsprestaties.

Studie duur.

• Het onderzoek begint met een screeningsbezoek (-1), waarin de medische geschiedenis wordt verzameld, waarna een PET/TC-onderzoek (T0) wordt uitgevoerd. Het eerste onderzoek wordt uitgevoerd met IMP.
• Binnen een maand wordt een tweede PET-TC uitgevoerd met behulp van de Comparator, de andere radiotracer (T1). Alleen voor IMP worden aanvullende tests van de verdraagbaarheid (bloeddruk, hartslag en inspectie van injectieplaats) gevraagd. Het resultaat van PET wordt geanalyseerd door een lezer ter plaatse en vervolgens door twee blinde externe lezers (blind voor de gegevens van de klinische patiënt). Er wordt een maximale wash-out periode van 1 maand gevraagd tussen de eerste en tweede lezing door blinde lezers, om te voorkomen dat de lezing kan worden beïnvloed door de kennis van het eerste PET/TC-onderzoek.
• Na 3 (T2) en 6 (T3) maanden na het laatste PET/TC-onderzoek (T1) zal een vervolgbezoek plaatsvinden om alle informatie te verzamelen met betrekking tot procedures (behandelingen en/of onderzoeken) die door de patiënt zijn uitgevoerd volgens naar klinische praktijken.
• Na het laatste bezoek en de laatste patiënt (LVLP) van elke locatie, wordt de Assessment of Standard of Truth (SOT vastgesteld door een panel van experts die blind zijn voor het resultaat van PET/CT-onderzoek op basis van klinische gegevens die beschikbaar zijn in eCRF) en prestatie-evaluatie worden uitgevoerd (de prestatiebeoordeling is een automatische vaststelling); de geschatte tijd voor deze werkzaamheden is 6 maanden.
• Concluderend zal elke patiënt ongeveer 7 maanden bij het onderzoek betrokken zijn.

Twee PET-TC's presteren binnen een maand na afstand volgens de volgende volgorde: eerst de IMP dan de Comparator.

Deze volgorde van toediening is op voorhand vastgelegd aangezien het organisatiemodel, gekoppeld aan de beschikbaarheid en het beheer van het radiofarmaceutisch middel, niet toelaat om een ​​randomisatie uit te voeren.

Risico en voordelen. Het potentiële voordeel van het uitvoeren van 18F-JK-PSMA-7 PET/CT naast PET/CT met Comparator bij patiënten met biochemisch recidief van prostaatkanker na primaire behandeling met curatieve intentie bestaat uit de verwachte eerdere en gevoeligere lokalisatie van plaatsen van recidiverende ziekte dan met 18F-Fluorocholine PET/CT, dat momenteel het enige diagnostische radiofarmacon is voor gebruik met PET dat is goedgekeurd voor de lokalisatie van laesies van recidiverende prostaatkanker. De vroege herkenning van de hervatting van de ziekte kan het gebruik van gerichte behandelingen mogelijk maken die het gebruik van hormoontherapie of, in geval van uitgezaaide ziekte, het gebruik van systemische behandeling kunnen uitstellen.

Concluderend wordt de baten/risicoverhouding voor de betrokken patiënten algemeen als positief beschouwd.

Hoofddoel. Om in een onafhankelijke beoordeling door twee lezers die blind zijn voor klinische gegevens, de superioriteit van 18F-JK-PSMA-7 ten opzichte van 18F-fluorocholine aan te tonen in het op patiënten gebaseerde detectiepercentage van recidiverende prostaatkanker bij patiënten met bevestigd biochemisch recidief na behandeling met curatieve intentie.

Op basis van beschikbare bibliografische gegevens veronderstellen we dat het detectiepercentage van 18F-JKPSMA-7 minstens 20% hoger is dan dat van 18F-Fluorocholine.

Secundaire doelstelling.

• Om de plaatsgebonden gevoeligheid en specificiteit van 18F-JK-PSMA-7 en van 18F-Fluorocholine PET/CT voor recidiverende prostaatkanker te evalueren;
• Om de frequentie van verandering van feitelijk therapeutisch beleid te evalueren, gemotiveerd door het resultaat van 18F-JK-PSMA-7 en door 18F-Fluorocholine PET/CT in vergelijking met aanvankelijk gepland therapeutisch beheer;
• Om de mate van onenigheid te evalueren in 18F-JK-PSMA-7 en in 18F-Fluorocholine PET/CT-metingen tussen twee geblindeerde lezers;
• Om het veiligheidsprofiel van 18F-JK-PSMA-7 en van 18F-Fluorocholine te evalueren.

Primaire eindpunten

• Het op de patiënt gebaseerde detectiepercentage van 18F-JK-PSMA-7 en van 18F-Fluorocholine PET/CT als resultaat van consensus van blind lezen met behulp van een expertpanel als SOT. De uiteindelijke grote discrepantie tussen de resultaten van blinde metingen zal worden opgelost door een derde lezer die blind is voor de resultaten van eerdere blinde metingen. In het bijzonder veronderstelt de studie een diagnostische superioriteit van 20% van 18F-JK-PSMA-7 versus 18F-fluorocholine. Het primaire doel van de studie is de identificatie van de mogelijk beste diagnostische waarde van 18F-JK-PSMA-7 versus 18F-fluorocholine bij het identificeren van het opnieuw optreden van prostaatziekte bij patiënten die eerder een prostectomie hebben ondergaan. Bovendien is het doel van de studie om de diagnostische nauwkeurigheid van 18F-JK-PSMA-7 versus 18F-fluorocholine te evalueren, zelfs voor lage PSA-waarden, waar de 18F-fluorocholine als ongevoelig wordt beschouwd in deze omstandigheden.

Secundaire eindpunten

• De plaatsgebonden gevoeligheid en specificiteit van 18F-JK-PSMA-7 en van 18F-Fluorocholine PET/CT van foci van recidiverende prostaatkanker;
• De wijziging van de feitelijke therapeutische behandeling gemotiveerd door het resultaat van 18F-JK-PSMA-7 en van 18F-Fluorocholine PET/CT in vergelijking met de oorspronkelijk geplande therapeutische behandeling;
• De mate van onenigheid in 18F-JK-PSMA-7 en in 18F-Fluorocholine PET/CT-metingen tussen twee geblindeerde lezers;
• De bijwerkingen of bijwerkingen die verband houden met het gebruik van 18F-JK-PSMA-7 en met het gebruik van 18F-fluorocholine

Statistische analyse De gebruikelijke beschrijvende statistieken, steekproefomvang (n), gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan en bereik worden gegeven voor de kwantitatieve variabelen, evenals de werkelijke waarde en het percentage voor elke categorie van de kwalitatieve variabelen.

Vergelijkingen van verhoudingen: Chi-kwadraattoets (X2) of Fisher-toets (F) indien van toepassing, zijn de tests bij uitstek. Als testcorrecties worden uitgevoerd, worden schattingen voor zowel de gecorrigeerde als de niet-gecorrigeerde tests verstrekt.

Om de onderzoekshypothese te evalueren, wordt het 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) van het verschil tussen de 18F-JK-PSMA-7 en 18F-Fluorocholine positieve resultaten als volgt geëvalueerd:

1. het aandeel positieven van de twee tests wordt als verschillend beschouwd als de BI van het verschil niet het getal nul omvat en bijgevolg als verschillend wordt beschouwd op een statistisch significantieniveau van 5%;
2. de mate waarin de twee testen van elkaar verschillen wordt gerapporteerd aan de hand van de breedte van de CI;
3. het verschil wordt als klinisch significant beschouwd als de ondergrens van het BI niet de waarde 20% bevat (de superioriteitshypothese).

Steekproefomvang De steekproefomvang werd berekend op basis van de diagnostische prestaties van de in de literatuur aanwezige 18F-fluorocholine PET/CT. Er werden drie subgroepen geïdentificeerd.

Groepen worden geïdentificeerd op basis van PSA ng/mL-niveau. Voor elke subgroep is een berekening van de steekproefomvang uitgevoerd, rekening houdend met de prestaties van de PET-18F-Fluorocholine en van de PET-18F-JK-PSMA-7 in die subgroep en de steekproefomvang berekend die geschikt is voor het testen van de eenzijdige hypothese H0: pPSMA = pPSMA - superioriteitsmarge versus H1: pPSMA > pPSMA - superioriteitsmarge waarbij: pPSMA verondersteld wordt 0,8 te zijn in de eerste subgroep van PSA, 0,95 in de tweede subgroep en 0,98 in de derde; de superioriteitsmarge is gelijk aan 0,2 in de eerste twee subgroepen van PSA en 0,15 in de derde.

Dus, met een α=0.05 en een macht (1-β) = 0.80:

• in de subgroep A zijn 33 patiënten nodig om H0 te testen: pPSMA=0,6 (0,8-0,2) vs H1: pPSMA>0,6;
• in de subgroep B zijn 21 patiënten nodig om H0 te testen: pPSMA=0,75 (0,95-0,2) vs H1: pPSMA>0,75;
• in de subgroep C zijn 25 patiënten nodig om H0 te testen: pPSMA=0,83 (0,98-0,15) versus H1: pPSMA>0,83.

De resulterende steekproefomvang is 79 patiënten. Dit resultaat werd verhoogd, rekening houdend met een uitvalpercentage van 25%, waardoor 79/0,75 = 106 patiënten werden ingeschreven.

De sponsor is verantwoordelijk voor het implementeren en onderhouden van systemen voor kwaliteitsborging en kwaliteitscontrole om ervoor te zorgen dat onderzoeken worden uitgevoerd en gegevens worden gegenereerd, gedocumenteerd (opgenomen) en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol, GCP en de toepasselijke wettelijke vereisten.

De Sponsor is verantwoordelijk voor het verkrijgen van overeenstemming van alle betrokken partijen om directe toegang tot alle onderzoeksgerelateerde sites, brongegevens/documenten en rapporten te verzekeren met het oog op monitoring en auditing door de Sponsor, en inspectie door binnenlandse en buitenlandse regelgevende instanties.

Kwaliteitscontrole moet worden toegepast op elke fase van gegevensverwerking om ervoor te zorgen dat alle gegevens betrouwbaar zijn en correct zijn verwerkt.

Afspraken, gemaakt door de sponsor met de onderzoeker/instelling en eventuele andere partijen die betrokken zijn bij de klinische proef, moeten schriftelijk, in een protocol of in een afzonderlijke overeenkomst worden vastgelegd.

Deze studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes vermeld in de Verklaring van Helsinki en latere wijzigingen en in overeenstemming met de Good Clinical Practice Guideline (CPMP/ICH/135/95).