Prospektive Vergleichsstudie für Patienten mit biochemischem Wiederauftreten von Prostatakrebs, die durch 18F-JK-PSMA-7 erkannt werden (MIP7)

Prüfprodukt:

Das Prüfprodukt in dieser Studie ist 18F-JK-PSMA-7, ein Fluor-18-markierter Ligand, der spezifisch an Prostata-spezifisches Membranantigen (PSMA) bindet.

Das Prüfprodukt 18F-JK-PSMA-7 ist ein diagnostisches Radiopharmakon zur Verwendung mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET).

Der Wirkstoff des diagnostischen radiopharmazeutischen Produkts ist 18F-JK-PSMA-7.

Fluor (F) zerfällt zu stabilem Sauerstoff (O) mit einer Halbwertszeit von 110 Minuten, indem es eine positronische Strahlung mit einer maximalen Energie von 634 keV emittiert, gefolgt von photonischer Vernichtungsstrahlung von 511 keV.

Das Prüfprodukt 18F-JK-PSMA-7 ist ein neu entwickelter F-markierter PET-Tracer für die funktionelle Bildgebung der PSMA-Expression.

PSMA ist ein Transmembran-Glykoprotein, das in einer Vielzahl von Zellen exprimiert wird und durch seine Überexpression bei Prostatakrebs gekennzeichnet ist. Die Überexpression von PSMA wurde sowohl bei primärem Prostatakrebs als auch bei metastatischen Läsionen beobachtet.

Der Wirkstoff von Comparator ist 18F-Fluorocholin. Das Vergleichspräparat wird ein 18F-Fluorocholin mit einer Marktzulassung in Italien sein, das in Übereinstimmung mit seiner Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) verwendet wird.

18F-Fluorocholin wird als direkte intravenöse Injektion verabreicht. Bei jedem in diese Studie eingeschlossenen Patienten ist eine einzelne Verabreichung von 18F-Fluorocholin vorgesehen.

Die Analyse von Bildern, die mit IMP (18F-JK-PSMA-7) und mit Comparator (18F-Fluorcholin) erhalten wurden, wird von zwei unabhängigen Experten außerhalb des Standorts durchgeführt, die für die klinischen Daten aller Patienten unter Verwendung des definierten Rasters blind sind. Diskrepanzen zwischen den Ergebnissen der beiden Beobachter werden vom klinischen Manager aufgezeichnet und eine Konsensbewertung mit einem dritten Experten wird organisiert. Dieser Messwert wird zur Bestimmung der Abbildungsleistungen verwendet.

Studiendauer.

• Die Studie beginnt mit einem Screening-Besuch (-1), bei dem die Anamnese erhoben wird, dann wird eine PET/TC-Untersuchung (T0) durchgeführt. Die erste Untersuchung wird mit IMP durchgeführt.
• Innerhalb eines Monats wird ein zweites PET-TC mit dem Comparator, dem anderen Radiotracer (T1), durchgeführt. Nur bei IMP werden zusätzliche Tests zur Verträglichkeit (Blutdruck, Herzfrequenz und Kontrolle der Injektionsstelle) verlangt. Das PET-Ergebnis wird von einem Vor-Ort-Lesegerät und dann von zwei externen Blind-Lesegeräten (blind für alle klinischen Patientendaten) analysiert. Zwischen der ersten und zweiten Lesung durch blinde Leser wird eine Auswaschzeit von maximal 1 Monat gefordert, um zu vermeiden, dass die Lesung durch das Wissen der ersten PET/TC-Untersuchung beeinflusst werden kann.
• Nach 3 (T2) und 6 (T3) Monaten nach der letzten PET/TC-Untersuchung (T1) wird eine Nachsorgeuntersuchung durchgeführt, um alle Informationen zu den vom Patienten durchgeführten Eingriffen (Behandlungen und/oder Untersuchungen) zu sammeln zu klinischen Praxen.
• Nach dem letzten Besuch und dem letzten Patienten (LVLP) jedes Standorts wird die Bewertung des Wahrheitsstandards (SOT) von einem Expertengremium festgelegt, das für das Ergebnis der PET/CT-Untersuchung auf der Grundlage der in eCRF verfügbaren klinischen Daten verblindet ist, und die Leistungsbewertung wird durchgeführt durchgeführt werden (die Leistungsbewertung ist eine automatische Bestimmung); Die geschätzte Zeit für diese Aktivitäten beträgt 6 Monate.
• Zusammenfassend wird jeder Patient etwa 7 Monate in die Studie einbezogen.

Zwei PET-TC werden innerhalb eines Monats nach folgender Reihenfolge durchgeführt: zuerst der IMP, dann der Komparator.

Diese Reihenfolge der Verabreichung wird im Voraus festgelegt, da das Organisationsmodell, das mit der Verfügbarkeit und Verwaltung des Radiopharmakons verbunden ist, keine Randomisierung zulässt.

Risiko und Nutzen. Der potenzielle Nutzen der Durchführung von 18F-JK-PSMA-7-PET/CT zusätzlich zu PET/CT mit Vergleichspräparat bei Patienten mit biochemischem Wiederauftreten von Prostatakrebs nach primärer Behandlung mit kurativer Absicht besteht in der erwarteten früheren und sensibleren Lokalisierung von Stellen mit wiederkehrender Erkrankung als mit 18F-Fluorocholin-PET/CT, das derzeit das einzige diagnostische Radiopharmakon zur Verwendung mit PET ist, das für die Lokalisierung von Läsionen bei rezidivierendem Prostatakrebs zugelassen ist. Die frühzeitige Erkennung des Wiederauftretens der Krankheit kann den Einsatz gezielter Behandlungen ermöglichen, die den Einsatz einer Hormontherapie oder im Falle einer metastasierten Erkrankung den Einsatz einer systemischen Behandlung hinausschieben können.

Zusammenfassend wird das Nutzen-Risiko-Verhältnis für die betroffenen Patienten allgemein als positiv angesehen.

Hauptziel. In einer unabhängigen Bewertung durch zwei für klinische Daten blinde Leser die Überlegenheit von 18F-JK-PSMA-7 gegenüber 18F-Fluorocholin in der patientenbasierten Erkennungsrate von rezidivierendem Prostatakrebs bei Patienten mit bestätigtem biochemischem Rezidiv nach Behandlung mit kurativer Absicht aufzuzeigen.

Basierend auf den verfügbaren bibliografischen Daten gehen wir davon aus, dass die Nachweisrate von 18F-JKPSMA-7 mindestens 20 % höher ist als die von 18F-Fluorocholin.

Sekundäres Ziel.

• Bewertung der ortsbezogenen Sensitivität und Spezifität von 18F-JK-PSMA-7 und 18F-Fluorocholin-PET/CT bei rezidivierendem Prostatakrebs;
• Bewertung der Häufigkeit der Änderung des tatsächlichen therapeutischen Managements, motiviert durch das Ergebnis von 18F-JK-PSMA-7 und durch 18F-Fluorocholin-PET/CT im Vergleich zum ursprünglich geplanten therapeutischen Management;
• Bewertung der Diskordanzrate bei 18F-JK-PSMA-7- und 18F-Fluorocholin-PET/CT-Lesung unter zwei verblindeten Lesern;
• Bewertung des Sicherheitsprofils von 18F-JK-PSMA-7 und 18F-Fluorocholin.

Primäre Endpunkte

• Die patientenbasierte Erkennungsrate von 18F-JK-PSMA-7 und von 18F-Fluorocholin-PET/CT als Ergebnis des Konsenses der Blindablesung unter Verwendung eines Expertengremiums als SOT. Die eventuelle größere Diskrepanz der Ergebnisse von Blindablesungen wird durch einen dritten Leser gelöst, der für die Ergebnisse früherer Blindablesungen blind ist. Insbesondere geht die Studie von einer diagnostischen Überlegenheit von 20 % von 18F-JK-PSMA-7 gegenüber 18F-Fluorocholin aus. Das primäre Ziel der Studie ist die Identifizierung der möglichen besten diagnostischen Rate von 18F-JK-PSMA-7 gegenüber 18F-Fluorocholin bei der Identifizierung des Wiederauftretens von Prostataerkrankungen bei Patienten, die zuvor einer Prostektomie unterzogen wurden. Darüber hinaus ist das Ziel der Studie, die diagnostische Genauigkeit von 18F-JK-PSMA-7 im Vergleich zu 18F-Fluorocholin selbst bei niedrigen PSA-Werten zu bewerten, wobei das 18F-Fluorocholin unter diesen Bedingungen als unempfindlich angesehen wird.

Sekundäre Endpunkte

• Die ortsbezogene Sensitivität und Spezifität von 18F-JK-PSMA-7 und 18F-Fluorocholin-PET/CT von Herden von rezidivierendem Prostatakrebs;
• Die Änderung des tatsächlichen therapeutischen Managements, motiviert durch das Ergebnis von 18F-JK-PSMA-7 und 18F-Fluorocholin-PET/CT im Vergleich zum ursprünglich geplanten therapeutischen Management;
• Die Diskordanzrate beim 18F-JK-PSMA-7- und beim 18F-Fluorocholin-PET/CT-Lesen unter zwei verblindeten Lesern;
• Die unerwünschten Ereignisse oder Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von 18F-JK-PSMA-7 und der Anwendung von 18F-Fluorcholin

Statistische Analyse Die üblichen deskriptiven Statistiken, Stichprobengröße (n), Mittelwert, Standardabweichung, Median und Spannweite werden für die quantitativen Variablen sowie die tatsächlichen und prozentualen Werte für jede Kategorie der qualitativen Variablen bereitgestellt.

Proportionsvergleiche: Chi-Quadrat-Test (X2) oder Fisher-Test (F), falls geeignet, sind die Tests der Wahl. Wenn Testkorrekturen durchgeführt werden, werden Schätzungen sowohl für die korrigierten als auch für die nicht korrigierten Tests bereitgestellt.

Zur Bewertung der Studienhypothese wird das 95 %-Konfidenzintervall (KI) der Differenz zwischen den positiven 18F-JK-PSMA-7- und 18F-Fluorocholin-Ergebnissen wie folgt bewertet:

1. der Anteil der positiven Ergebnisse der beiden Tests wird als unterschiedlich bezeichnet, wenn das KI der Differenz nicht die Zahl Null enthält und folglich auf einem statistischen Signifikanzniveau von 5 % als unterschiedlich betrachtet wird;
2. das Ausmaß, in dem sich die beiden Tests unterscheiden, wird anhand der Breite des KI angegeben;
3. der Unterschied wird als klinisch signifikant bezeichnet, wenn die Untergrenze des KI nicht den Wert 20 % enthält (Überlegenheitshypothese).

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wurde auf der Grundlage der in der Literatur vorhandenen diagnostischen Leistungen der 18F-Fluorocholin-PET/CT berechnet. Drei Untergruppen wurden identifiziert.

Gruppen werden durch den PSA-ng/ml-Wert identifiziert. Für jede Untergruppe wurde eine Stichprobenumfangsberechnung durchgeführt, wobei die Leistung des PET-18F-Fluorocholins und des PET-18F-JK-PSMA-7 in dieser Untergruppe berücksichtigt und der Stichprobenumfang berechnet wurde, der zum Testen der einseitigen Hypothese H0 angemessen ist: pPSMA = pPSMA – Überlegenheitsspanne gegenüber H1: pPSMA > pPSMA – Überlegenheitsspanne wobei: pPSMA soll 0,8 in der ersten Untergruppe von PSA, 0,95 in der zweiten Untergruppe und 0,98 in der dritten sein; die Überlegenheitsspanne beträgt 0,2 in den ersten beiden PSA-Untergruppen und 0,15 in der dritten.

Also mit einem α=0,05 und einer Potenz (1-β) = 0,80:

• in der Untergruppe A werden 33 Patienten benötigt, um H0 zu testen: pPSMA = 0,6 (0,8–0,2) vs. H1: pPSMA > 0,6;
• in der Untergruppe B werden 21 Patienten benötigt, um H0 zu testen: pPSMA = 0,75 (0,95-0,2) vs. H1: pPSMA > 0,75;
• in der Untergruppe C werden 25 Patienten benötigt, um H0 zu testen: pPSMA = 0,83 (0,98–0,15) vs. H1: pPSMA > 0,83.

Die resultierende Stichprobengröße beträgt 79 Patienten. Diese Ergebnisse wurden unter Berücksichtigung einer Dropout-Rate von 25 % erhöht, wodurch 79/0,75 = 106 aufzunehmende Patienten erhalten wurden.

Der Sponsor ist verantwortlich für die Implementierung und Aufrechterhaltung von Qualitätssicherungs- und Qualitätskontrollsystemen, um sicherzustellen, dass Studien durchgeführt und Daten generiert, dokumentiert (aufgezeichnet) und in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den GCP und den geltenden behördlichen Anforderungen gemeldet werden.

Der Sponsor ist dafür verantwortlich, die Zustimmung aller beteiligten Parteien einzuholen, um den direkten Zugang zu allen studienbezogenen Standorten, Quelldaten/Dokumenten und Berichten zum Zwecke der Überwachung und Prüfung durch den Sponsor und der Inspektion durch in- und ausländische Aufsichtsbehörden sicherzustellen.

Auf jeder Stufe der Datenverarbeitung sollte eine Qualitätskontrolle durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass alle Daten zuverlässig sind und korrekt verarbeitet wurden.

Vereinbarungen, die der Sponsor mit dem Prüfer/der Institution und allen anderen an der klinischen Studie beteiligten Parteien trifft, sollten schriftlich, im Protokoll oder in einer separaten Vereinbarung getroffen werden.

Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den Prinzipien durchgeführt, die in der Deklaration von Helsinki und nachfolgenden Änderungen und in Übereinstimmung mit der Good Clinical Practice Guideline (CPMP/ICH/135/95) festgelegt sind.