Estudio Prospectivo Comparativo para Pacientes con Recurrencia Bioquímica Detección de Cáncer de Próstata por 18F-JK-PSMA-7 (MIP7)

Producto en investigación:

El producto de investigación en este estudio es 18F-JK-PSMA-7, un ligando marcado con flúor-18 que se une específicamente al antígeno prostático específico de membrana (PSMA).

El producto en investigación 18F-JK-PSMA-7 es un radiofármaco de diagnóstico para uso con tomografía por emisión de positrones (PET).

El principio activo del radiofármaco de diagnóstico es 18F-JK-PSMA-7.

El flúor (F) se descompone en oxígeno estable (O) con una vida media de 110 minutos al emitir una radiación positrónica de energía máxima de 634 keV, seguida de radiaciones de aniquilación fotónica de 511 keV.

El producto en investigación 18F-JK-PSMA-7 es un marcador de PET marcado con F recientemente desarrollado para imágenes funcionales de la expresión de PSMA.

El PSMA es una glicoproteína transmembrana que se expresa en una variedad de células y se caracteriza por su sobreexpresión en el cáncer de próstata. La sobreexpresión de PSMA se ha observado tanto en el Cáncer de Próstata primario como en lesiones metastásicas.

El principio activo de Comparator es 18F-Fluorocolina. El comparador será una 18F-fluorocolina con autorización de comercialización en Italia que se utilizará de conformidad con su resumen de las características del producto (SmPC).

La 18F-fluorocolina se administra como inyección intravenosa directa. Está prevista una única administración de 18F-Fluorocolina en cada paciente incluido en este estudio.

El análisis de las imágenes obtenidas con IMP (18F-JK-PSMA-7) y con Comparator (18F-fluorocolina) será realizado por dos expertos externos independientes ciegos a los datos clínicos de cualquier paciente, utilizando la cuadrícula definida. El administrador clínico registrará las discrepancias entre los resultados de los dos observadores y se organizará una lectura de consenso con un tercer experto. Esta lectura se utilizará para determinar el rendimiento de las imágenes.

Duración del estudio.

• El estudio se inicia con una visita de cribado (-1), en la que se recoge la historia clínica y posteriormente se realiza una exploración PET/TC (T0). El primer examen se realizará con IMP.
• En el plazo de un mes se realiza un segundo PET-TC utilizando el Comparador, el otro radiotrazador (T1). Solo para IMP se solicitan pruebas adicionales de tolerabilidad (presión arterial, frecuencia cardíaca e inspección del sitio de inyección). El resultado de la PET es analizado por un lector en el sitio, luego por dos lectores ciegos fuera del sitio (ciegos a los datos clínicos de cualquier paciente). Se solicita un período máximo de lavado de 1 mes entre la primera y la segunda lectura realizada por lectores ciegos, para evitar que la lectura pueda verse afectada por el conocimiento del primer examen PET/TC.
• Después de 3 (T2) y 6 (T3) meses desde el último examen PET/TC (T1) se realizará una visita de seguimiento para recopilar toda la información relacionada con los procedimientos (tratamientos y/o exámenes) realizados por el paciente según a las prácticas clínicas.
• Después de la última visita y el último paciente (LVLP) de cada sitio, la Evaluación del estándar de la verdad (SOT es establecida por un panel de expertos cegados al resultado del examen PET/CT sobre la base de los datos clínicos disponibles en eCRF) y la Evaluación del desempeño realizarse (la evaluación del Desempeño es una determinación automática); el tiempo estimado para estas actividades es de 6 meses.
• En conclusión, cada paciente estará involucrado en el estudio alrededor de 7 meses.

Se realizarán dos PET-TC en el plazo de un mes de distancia según el siguiente orden: primero el IMP que el Comparador.

Esta secuencia de administración se establece de antemano como modelo organizativo, ligado a la disponibilidad y gestión del radiofármaco, no permitiría realizar una aleatorización.

Riesgo y Beneficios. El beneficio potencial de realizar PET/CT con 18F-JK-PSMA-7 además de PET/CT con Comparator en pacientes con recurrencia bioquímica del cáncer de próstata después del tratamiento primario con intención curativa consiste en la localización esperada más temprana y más sensible de los sitios de enfermedad recurrente que con 18F-Fluorocolina PET/TC que actualmente es el único radiofármaco de diagnóstico para uso con PET aprobado para la localización de lesiones de Cáncer de Próstata recurrente. El reconocimiento temprano de la reanudación de la enfermedad puede permitir el uso de tratamientos dirigidos que pueden posponer el uso de terapia hormonal o, en caso de enfermedad metastásica, el uso de tratamiento sistémico.

En conclusión, la relación beneficio/riesgo para los pacientes involucrados se considera ampliamente positiva.

Objetivo primario. Mostrar en una evaluación independiente realizada por dos lectores cegados a los datos clínicos la superioridad de 18F-JK-PSMA-7 sobre 18F-fluorocolina en la tasa de detección de cáncer de próstata recurrente basada en pacientes con recurrencia bioquímica confirmada después del tratamiento con intención curativa.

Según los datos bibliográficos disponibles, planteamos la hipótesis de que la tasa de detección de 18F-JKPSMA-7 es al menos un 20 % superior a la de 18F-fluorocolina.

Objetivo secundario.

• Evaluar la sensibilidad y especificidad basadas en el sitio de 18F-JK-PSMA-7 y de 18F-Fluorocholine PET/CT para el cáncer de próstata recurrente;
• Evaluar la frecuencia de cambio de manejo terapéutico real motivado por resultado de 18F-JK-PSMA-7 y por 18F-Fluorocolina PET/TC en comparación con el manejo terapéutico programado inicialmente;
• Evaluar la tasa de discordancia en la lectura de 18F-JK-PSMA-7 y 18F-Fluorocholine PET/CT entre dos lectores ciegos;
• Evaluar el perfil de seguridad de 18F-JK-PSMA-7 y de 18F-Fluorocolina.

Puntos finales primarios

• La tasa de detección basada en pacientes de 18F-JK-PSMA-7 y de 18F-Fluorocolina PET/TC como resultado del consenso de lectura ciega utilizando un panel de expertos como SOT. La discordancia mayor eventual de los resultados de las lecturas ciegas será resuelta por un tercer lector cegado a los resultados de las lecturas ciegas anteriores. En particular, el estudio plantea la hipótesis de una superioridad diagnóstica del 20 % de 18F-JK-PSMA-7 frente a 18F-fluorocolina. El objetivo principal del estudio es la identificación de la posible mejor tasa de diagnóstico de 18F-JK-PSMA-7 versus 18F-Fluorocolina para identificar la recurrencia de la enfermedad prostática en pacientes previamente sometidos a prostectomía. Además, el objetivo del estudio es evaluar la precisión diagnóstica de 18F-JK-PSMA-7 frente a 18F-fluorocolina incluso para niveles bajos de PSA, donde la 18F-fluorocolina se considera insensible en estas condiciones.

Criterios de valoración secundarios

• La sensibilidad y especificidad basadas en el sitio de 18F-JK-PSMA-7 y de 18F-Fluorocholine PET/CT de focos de cáncer de próstata recurrente;
• El cambio de manejo terapéutico real motivado por el resultado de 18F-JK-PSMA-7 y de 18F-Fluorocolina PET/TC en comparación con el manejo terapéutico programado inicialmente;
• La tasa de discordancia en la lectura de 18F-JK-PSMA-7 y 18F-Fluorocholine PET/CT entre dos lectores cegados;
• Los eventos o reacciones adversas relacionadas con el uso de 18F-JK-PSMA-7 y con el uso de 18F-fluorocolina

Análisis estadístico Se proporcionarán las estadísticas descriptivas habituales, tamaño de muestra (n), media, desviación estándar, mediana y rango para las variables cuantitativas, así como las reales y porcentuales para cada categoría de las variables cualitativas.

Comparaciones de proporciones: la prueba de Chi-cuadrado (X2) o la prueba de Fisher (F) cuando corresponda, son las pruebas de elección. Si se realizan correcciones de pruebas, se proporcionarán estimaciones tanto para las pruebas corregidas como para las no corregidas.

Para evaluar la hipótesis del estudio, se evaluará el intervalo de confianza (IC) del 95% de la diferencia entre los resultados positivos de 18F-JK-PSMA-7 y 18F-Fluorocolina de la siguiente manera:

1. se dirá que la proporción de positivos de las dos pruebas es diferente si el IC de la diferencia no incluye el número cero y, en consecuencia, se considerará diferente al nivel de significancia estadística del 5%;
2. la medida en que las dos pruebas difieren se informará utilizando el ancho del IC;
3. se dirá que la diferencia es clínicamente significativa si el límite inferior del IC no incluye el valor 20% (la hipótesis de superioridad).

Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra se calculó sobre la base de los rendimientos diagnósticos de la PET/TC con 18F-fluorocolina presentes en la literatura. Se identificaron tres subgrupos.

Los grupos se identifican por el nivel de ng/mL de PSA. Se realizó un cálculo del tamaño de muestra para cada subgrupo, considerando el desempeño del PET-18F-Fluorocolina y del PET-18F-JK-PSMA-7 en ese subgrupo y calculando el tamaño de muestra adecuado para probar la hipótesis unilateral H0: pPSMA = pPSMA - margen de superioridad frente a H1: pPSMA > pPSMA - margen de superioridad donde: pPSMA se supone que es 0,8 en el primer subgrupo de PSA, 0,95 en el segundo subgrupo y 0,98 en el tercero; el margen de superioridad es igual a 0,2 en los dos primeros subgrupos de PSA y 0,15 en el tercero.

Entonces, con un α=0.05 y una potencia (1-β) = 0.80:

• en el subgrupo A se necesitan 33 pacientes para testar H0: pPSMA=0,6 (0,8-0,2) vs H1: pPSMA>0,6;
• en el subgrupo B se necesitan 21 pacientes para testar H0: pPSMA=0,75 (0,95-0,2) vs H1: pPSMA>0,75;
• en el subgrupo C se necesitan 25 pacientes para probar H0: pPSMA=0.83 (0,98-0,15) frente a H1: pPSMA>0,83.

El tamaño de la muestra resultante es de 79 pacientes. Este resultado se incrementó considerando una tasa de abandono del 25%, obteniendo 79/0,75 = 106 pacientes a incorporar.

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Este estudio se realizará de acuerdo con los principios establecidos en la Declaración de Helsinki y sus enmiendas posteriores y de acuerdo con la Guía de buenas prácticas clínicas (CPMP/ICH/135/95).