Prospektiv sammenlignende studie for pasienter med biokjemisk residiv påvist prostatakreft ved 18F-JK-PSMA-7 (MIP7)

Undersøkelsesprodukt:

Undersøkelsesproduktet i denne studien er 18F-JK-PSMA-7, en fluor-18-merket ligand som binder spesifikt til prostataspesifikt membranantigen (PSMA).

Undersøkelsesproduktet 18F-JK-PSMA-7 er et diagnostisk radiofarmaka for bruk med positronemisjonstomografi (PET).

Den aktive substansen i det diagnostiske radiofarmasøytiske produktet er 18F-JK-PSMA-7.

Fluor (F) forfaller til stabilt oksygen (O) med en halveringstid på 110 minutter ved å sende ut en positronisk stråling med maksimal energi på 634 keV, etterfulgt av fotoniske annihilasjonsstråling på 511 keV.

Undersøkelsesproduktet 18F-JK-PSMA-7 er en nyutviklet F-merket PET-sporer for funksjonell avbildning av PSMA-uttrykk.

PSMA er et transmembrant glykoprotein som uttrykkes i en rekke celler og er preget av dets overuttrykk i prostatakreft. Overuttrykk av PSMA har blitt observert både ved primær prostatakreft så vel som ved metastatiske lesjoner.

Virkestoffet i Comparator er 18F-fluorokolin. Komparatoren vil være en 18F-fluorocholin med markedsføringstillatelse i Italia som vil bli brukt i samsvar med produktsammendraget (SmPC).

18F-Fluorocholin administreres som direkte intravenøs injeksjon. Én enkelt administrering av 18F-fluorokolin er planlagt til hver pasient som er inkludert i denne studien.

Analysen av bilder oppnådd med IMP (18F-JK-PSMA-7) og med komparator (18F-fluorokolin) vil bli utført av to uavhengige eksperter utenfor stedet som er blindet for enhver pasients kliniske data, ved å bruke det definerte rutenettet. Uoverensstemmelser mellom resultatene fra de to observatørene vil bli registrert av den kliniske lederen og en konsensusavlesning med tredje ekspert vil bli organisert. Denne avlesningen vil bli brukt til å bestemme avbildningsytelsen.

Studievarighet.

• Studien starter med et screeningbesøk (-1), hvor sykehistorien samles inn, deretter utføres en PET/TC-undersøkelse (T0). Den første undersøkelsen vil bli utført med IMP.
• Innen en måned utføres en andre PET-TC ved å bruke komparatoren, den andre radiotraceren (T1). Kun for IMP er det bedt om ytterligere test av toleransen (blodtrykk, hjertefrekvens og inspeksjon av injeksjonsstedet). Resultatet av PET analyseres av en leser på stedet, deretter av to blinde lesere utenfor stedet (blinde for data fra kliniske pasienter). Det kreves en maksimal utvaskingsperiode på 1 måned mellom første og andre avlesning utført av blinde lesere, for å unngå at avlesningen kan påvirkes av kjennskap til første PET/TC-undersøkelse.
• Etter 3 (T2) og 6 (T3) måneder fra siste PET/TC-undersøkelse (T1) vil det bli utført et oppfølgingsbesøk for å samle inn all informasjon knyttet til prosedyrer (behandlinger og/eller undersøkelser) utført av pasienten iht. til klinisk praksis.
• Etter siste besøk og siste pasient (LVLP) på hvert sted, vil Assessment of Standard of Truth (SOT er etablert av et panel av eksperter som er blindet for resultatet av PET/CT-undersøkelse på grunnlag av kliniske data tilgjengelig i eCRF) og ytelsesevaluering vil utføres (ytelsesevalueringen er en automatisk bestemmelse); estimert tid for disse aktivitetene er 6 måneder.
• Som konklusjon vil hver pasient være involvert i studien i ca. 7 måneder.

To PET-TC vil utføre innen én måned av avstand i henhold til følgende rekkefølge: først IMP enn komparator.

Denne administrasjonssekvensen er etablert på forhånd da organisasjonsmodellen, knyttet til tilgjengeligheten og styringen av radiofarmaka, ikke tillater å utføre en randomisering.

Risiko og fordeler. Den potensielle fordelen ved å utføre 18F-JK-PSMA-7 PET/CT i tillegg til PET/CT med komparator hos pasienter med biokjemisk tilbakefall av prostatakreft etter primær behandling med kurativ hensikt består av forventet tidligere og mer sensitiv lokalisering av steder med tilbakevendende sykdom enn med 18F-Fluorocholin PET/CT som for tiden er det eneste diagnostiske radiofarmaka for bruk med PET godkjent for lokalisering av lesjoner av tilbakevendende prostatakreft. Tidlig erkjennelse av sykdomsgjenopptagelsen kan tillate bruk av målrettede behandlinger som kan utsette bruken av hormonbehandling eller, ved metastatisk sykdom, bruk av systemisk behandling.

Konklusjonen er at nytte/risiko-forholdet for de involverte pasientene anses som positive.

Hovedmål. Å vise i en uavhengig vurdering av to lesere blindet for kliniske data overlegenheten til 18F-JK-PSMA-7 over 18F-fluorokolin i pasientbasert påvisningsrate av tilbakevendende prostatakreft hos pasienter med bekreftet biokjemisk tilbakefall etter behandling med kurativ intensjon.

Basert på tilgjengelige bibliografiske data antar vi at deteksjonshastigheten til 18F-JKPSMA-7 er minst 20 % høyere enn for 18F-fluorokolin.

Sekundært mål.

• For å evaluere den stedsbaserte sensitiviteten og spesifisiteten til 18F-JK-PSMA-7 og 18F-Fluorocholin PET/CT for tilbakevendende prostatakreft;
• For å evaluere frekvensen av endring av faktisk terapeutisk behandling motivert av resultatet av 18F-JK-PSMA-7 og av 18F-Fluorocholin PET/CT sammenlignet med opprinnelig planlagt terapeutisk behandling;
• For å evaluere diskordansraten i 18F-JK-PSMA-7 og i 18F-Fluorocholin PET/CT-lesing blant to blindede lesere;
• For å evaluere sikkerhetsprofilen til 18F-JK-PSMA-7 og 18F-fluorokolin.

Primære endepunkter

• Den pasientbaserte deteksjonsfrekvensen for 18F-JK-PSMA-7 og 18F-Fluorocholin PET/CT som et resultat av konsensus om blindlesing ved bruk av et ekspertpanel som en SOT. Den eventuelle store uoverensstemmelsen mellom resultater fra blindavlesninger vil løses av tredje leser som blindes for resultater fra tidligere blindavlesninger. Spesielt antar studien en diagnostisk overlegenhet på 20 % av 18F-JK-PSMA-7 versus 18F-fluorokolin. Hovedmålet med studien er å identifisere den mulige beste diagnostiske frekvensen av 18F-JK-PSMA-7 versus 18F-fluorokolin for å identifisere tilbakefall av prostatasykdom hos pasienter som tidligere har vært utsatt for prostektomi. Videre er målet med studien å evaluere den diagnostiske nøyaktigheten til 18F-JK-PSMA-7 versus 18F-fluorokolin selv for lave PSA-nivåer, der 18F-fluorokolin anses å være ufølsom under disse tilstandene.

Sekundære endepunkter

• Den stedsbaserte sensitiviteten og spesifisiteten til 18F-JK-PSMA-7 og 18F-Fluorocholin PET/CT av foci av tilbakevendende prostatakreft;
• Endringen av faktisk terapeutisk behandling motivert av resultatet av 18F-JK-PSMA-7 og av 18F-Fluorocholin PET/CT sammenlignet med opprinnelig planlagt terapeutisk behandling;
• Diskordansraten i 18F-JK-PSMA-7 og i 18F-Fluorocholin PET/CT-lesing blant to blindede lesere;
• Bivirkningene eller reaksjonene knyttet til bruk av 18F-JK-PSMA-7 og med bruk av 18F-fluorkolin

Statistisk analyse Vanlig beskrivende statistikk, utvalgsstørrelse (n), gjennomsnitt, standardavvik, median og område vil bli gitt for de kvantitative variablene samt faktisk og prosentandel for hver kategori av de kvalitative variablene.

Sammenligning av proporsjoner: Chi-kvadrattest (X2), eller Fisher-test (F) når det er egnet, er testene du velger. Hvis det utføres testkorrigeringer, vil estimater for både de korrigerte og de ikke-korrigerte testene bli gitt.

For å evaluere studiehypotesen, vil 95 % konfidensintervall (CI) av forskjellen mellom 18F-JK-PSMA-7 og 18F-Fluorocholin positive resultater bli evaluert som følger:

1. andelen positive av de to testene vil sies å være forskjellig hvis KI av forskjellen ikke inkluderer tallet null og følgelig anses som forskjellig ved 5 % statistisk signifikansnivå;
2. i hvilken grad de to testene er forskjellige vil bli rapportert ved bruk av bredden på CI;
3. forskjellen vil sies å være klinisk signifikant dersom den nedre grensen av CI ikke inkluderer verdien 20 % (overlegenhetshypotesen).

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen ble beregnet på grunnlag av den diagnostiske ytelsen til 18F-Fluorocholin PET/CT som finnes i litteraturen. Tre undergrupper ble identifisert.

Grupper identifiseres ved PSA ng/ml-nivå. En prøvestørrelsesberegning ble utført for hver undergruppe, tatt i betraktning ytelsen til PET-18F-Fluorocholin og PET-18F-JK-PSMA-7 i den undergruppen og beregnet prøvestørrelsen tilstrekkelig for å teste ensidehypotesen H0: pPSMA = pPSMA - overlegenhetsmargin versus H1: pPSMA > pPSMA - overlegenhetsmargin hvor: pPSMA er ment å være 0,8 i den første undergruppen av PSA, 0,95 i den andre undergruppen og 0,98 i den tredje; overlegenhetsmarginen er lik 0,2 i de to første undergruppene av PSA og 0,15 i den tredje.

Så, med en α=0,05 og en potens (1-β) = 0,80:

• i undergruppe A trengs 33 pasienter for å teste H0: pPSMA=0,6 (0,8-0,2) vs H1: pPSMA>0,6;
• i undergruppe B trengs 21 pasienter for å teste H0: pPSMA=0,75 (0,95-0,2) vs H1: pPSMA>0,75;
• i undergruppe C trengs 25 pasienter for å teste H0: pPSMA=0,83 (0,98-0,15) vs H1: pPSMA>0,83.

Den resulterende prøvestørrelsen er 79 pasienter. Disse resultatene ble økt med tanke på en frafallsrate på 25 %, og oppnådde 79/0,75 = 106 pasienter som ble registrert.

Sponsoren er ansvarlig for å implementere og vedlikeholde kvalitetssikrings- og kvalitetskontrollsystemer for å sikre at forsøk gjennomføres, og data genereres, dokumenteres (registreres) og rapporteres i samsvar med protokollen, GCP og gjeldende regulatoriske krav.

Sponsoren er ansvarlig for å sikre enighet fra alle involverte parter for å sikre direkte tilgang til alle prøverelaterte nettsteder, kildedata/dokumenter og rapporter med det formål sponsorens overvåking og revisjon, og inspeksjon av nasjonale og utenlandske reguleringsmyndigheter.

Kvalitetskontroll bør brukes på hvert trinn i datahåndteringen for å sikre at alle data er pålitelige og har blitt behandlet riktig.

Avtaler inngått av sponsoren med etterforskeren/institusjonen og eventuelle andre parter som er involvert i den kliniske utprøvingen, bør være skriftlige, i protokoll eller i en separat avtale.

Denne studien vil bli utført i samsvar med prinsippene angitt i Helsinki-erklæringen og påfølgende endringer og i samsvar med retningslinjene for god klinisk praksis (CPMP/ICH/135/95).