Estudo Comparativo Prospectivo para Pacientes com Recorrência Bioquímica do Câncer de Próstata Detecção por 18F-JK-PSMA-7 (MIP7)

Produto Investigacional:

O produto experimental neste estudo é o 18F-JK-PSMA-7, um ligante marcado com flúor-18 que se liga especificamente ao antígeno de membrana específico da próstata (PSMA).

O produto experimental 18F-JK-PSMA-7 é um radiofármaco de diagnóstico para uso com tomografia por emissão de pósitrons (PET).

A substância ativa do radiofármaco para diagnóstico é o 18F-JK-PSMA-7.

O flúor (F) decai para oxigênio estável (O) com meia-vida de 110 minutos, emitindo uma radiação positrônica de energia máxima de 634 keV, seguida por radiações de aniquilação fotônica de 511 keV.

O produto experimental 18F-JK-PSMA-7 é um marcador de PET marcado com F recém-desenvolvido para geração de imagens funcionais da expressão de PSMA.

PSMA é uma glicoproteína transmembranar que é expressa em uma variedade de células e é caracterizada por sua superexpressão no câncer de próstata. A superexpressão de PSMA foi observada tanto no câncer de próstata primário quanto em lesões metastáticas.

A substância ativa do Comparator é a 18F-Fluorocolina. O Comparador será uma 18F-Fluorocolina com uma Autorização de Introdução no Mercado em Itália que será utilizada em conformidade com o seu Resumo das Características do Medicamento (SmPC).

A 18F-Fluorocolina é administrada como injeção intravenosa direta. Uma única administração de 18F-Fluorocolina é programada para cada paciente incluído neste estudo.

A análise das imagens obtidas com IMP (18F-JK-PSMA-7) e com Comparator (18F-fluorocolina) será realizada por dois especialistas externos independentes cegos para qualquer dado clínico do paciente, usando a grade definida. As discrepâncias entre os resultados dos dois observadores serão registradas pelo gerente clínico e uma leitura de consenso com o terceiro especialista será organizada. Esta leitura será usada para determinar o desempenho da imagem.

Duração do estudo.

• O estudo começa com uma visita de triagem (-1), na qual o histórico médico é coletado, depois é realizado um exame PET/TC (T0). O primeiro exame será realizado com IMP.
• Dentro de um mês, um segundo PET-TC é realizado usando o Comparator, o outro radiofármaco (T1). Apenas para IMP são solicitados testes adicionais de tolerabilidade (pressão arterial, frequência cardíaca e inspeção do local da injeção). O resultado do PET é analisado pelo leitor no local, depois por dois leitores externos cegos (cegos para qualquer dado clínico do paciente). É solicitado um período máximo de wash-out de 1 mês entre a primeira e a segunda leitura realizada por leitores cegos, a fim de evitar que a leitura possa ser afetada pelo conhecimento do primeiro exame PET/TC.
• Após 3 (T2) e 6 (T3) meses do último exame PET/TC (T1) será realizada uma consulta de acompanhamento para coletar todas as informações relacionadas aos procedimentos (tratamentos e/ou exames) realizados pelo paciente de acordo às práticas clínicas.
• Após a última visita e o último paciente (LVLP) de cada local, a Avaliação do Padrão de Verdade (SOT é estabelecida por um painel de especialistas cegos para o resultado do exame PET/CT com base nos dados clínicos disponíveis no eCRF) e a avaliação de Desempenho será ser realizada (a avaliação de Desempenho é uma determinação automática); o tempo estimado para essas atividades é de 6 meses.
• Em conclusão, cada paciente estará envolvido no estudo cerca de 7 meses.

Dois PET-TC irão realizar dentro de um mês de distância de acordo com a seguinte ordem: primeiro o IMP do que o Comparador.

Essa sequência de administração é previamente estabelecida pois o modelo organizacional, vinculado à disponibilidade e gestão do radiofármaco, não permite realizar uma randomização.

Risco e Benefícios. O benefício potencial da realização de 18F-JK-PSMA-7 PET/CT além de PET/CT com Comparator em pacientes com recorrência bioquímica de câncer de próstata após tratamento primário com intenção curativa consiste na localização antecipada e mais sensível esperada de locais de doença recorrente do que com 18F-Fluorocholine PET/CT que é atualmente o único radiofármaco de diagnóstico para uso com PET aprovado para localização de lesões de câncer de próstata recorrente. O reconhecimento precoce da retomada da doença pode permitir o uso de tratamentos direcionados que podem adiar o uso de terapia hormonal ou, no caso de doença metastática, o uso de tratamento sistêmico.

Em conclusão, a relação benefício/risco para os pacientes envolvidos é amplamente considerada positiva.

Objetivo primário. Mostrar em uma avaliação independente por dois leitores cegos aos dados clínicos a superioridade de 18F-JK-PSMA-7 sobre 18F-Fluorocolina na taxa de detecção baseada no paciente de câncer de próstata recorrente em pacientes com recorrência bioquímica confirmada após tratamento com intenção curativa.

Com base nos dados bibliográficos disponíveis, levantamos a hipótese de que a taxa de detecção de 18F-JKPSMA-7 é pelo menos 20% maior que a de 18F-Fluorocolina.

Objetivo secundário.

• Avaliar a sensibilidade e especificidade local de 18F-JK-PSMA-7 e de 18F-Fluorocolina PET/CT para câncer de próstata recorrente;
• Avaliar a frequência de mudança do manejo terapêutico atual motivada pelo resultado do 18F-JK-PSMA-7 e do 18F-Fluorocolina PET/CT em comparação com o manejo terapêutico inicialmente programado;
• Avaliar a taxa de discordância na leitura de 18F-JK-PSMA-7 e 18F-Fluorocolina PET/CT entre dois leitores cegos;
• Avaliar o perfil de segurança do 18F-JK-PSMA-7 e do 18F-Fluorocolina.

Endpoints primários

• A taxa de detecção baseada no paciente de 18F-JK-PSMA-7 e de 18F-Fluorocolina PET/CT como resultado de consenso de leitura cega usando um painel de especialistas como SOT. A eventual discordância maior de resultados de leituras cegas será resolvida por um terceiro leitor cego aos resultados de leituras cegas anteriores. Em particular, o estudo levanta a hipótese de uma superioridade diagnóstica de 20% de 18F-JK-PSMA-7 versus 18F-Fluorocolina. O objetivo primário do estudo é a identificação da melhor taxa de diagnóstico possível de 18F-JK-PSMA-7 versus 18F-Fluorocolina na identificação da recorrência de doença prostática em pacientes previamente submetidos a prostectomia. Além disso, o objetivo do estudo é avaliar a acurácia diagnóstica de 18F-JK-PSMA-7 versus 18F-Fluorocolina mesmo para baixos níveis de PSA, onde o 18F-Fluorocolina é considerado insensível nessas condições.

Pontos de extremidade secundários

• A sensibilidade e especificidade baseada no local de 18F-JK-PSMA-7 e de 18F-Fluorocolina PET/CT de focos de câncer de próstata recorrente;
• A mudança do manejo terapêutico atual motivada pelo resultado do 18F-JK-PSMA-7 e do 18F-Fluorocolina PET/CT em comparação com o manejo terapêutico inicialmente programado;
• A taxa de discordância na leitura de 18F-JK-PSMA-7 e 18F-Fluorocolina PET/CT entre dois leitores cegos;
• Os eventos adversos ou reações relacionadas com o uso de 18F-JK-PSMA-7 e com o uso de 18F-fluorocolina

Análise estatística As estatísticas descritivas usuais, tamanho da amostra (n), média, desvio padrão, mediana e intervalo serão fornecidos para as variáveis ​​quantitativas, bem como o real e percentual para cada categoria das variáveis ​​qualitativas.

Comparações de proporções: teste Qui-quadrado (X2), ou teste de Fisher (F) quando apropriado, são os testes de escolha. Se forem realizadas correções de testes, serão fornecidas estimativas para os testes corrigidos e não corrigidos.

Para avaliar a hipótese do estudo, o intervalo de confiança (IC) de 95% da diferença entre os resultados positivos de 18F-JK-PSMA-7 e 18F-Fluorocolina será avaliado da seguinte forma:

1. a proporção de positivos dos dois testes será dita diferente se o IC da diferença não incluir o número zero e consequentemente considerada diferente ao nível de significância estatística de 5%;
2. a extensão em que os dois testes diferem será relatada usando a largura do IC;
3. a diferença será considerada clinicamente significativa se o limite inferior do IC não incluir o valor de 20% (a hipótese de superioridade).

Tamanho da amostra O tamanho da amostra foi calculado com base nos desempenhos diagnósticos da 18F-Fluorocolina PET/CT presentes na literatura. Três subgrupos foram identificados.

Os grupos são identificados pelo nível de PSA ng/mL. Um cálculo do tamanho da amostra foi realizado para cada subgrupo, considerando o desempenho do PET-18F-Fluorocolina e do PET-18F-JK-PSMA-7 naquele subgrupo e calculando o tamanho da amostra adequado para testar a hipótese unilateral H0: pPSMA = pPSMA - margem de superioridade versus H1: pPSMA > pPSMA - margem de superioridade onde: pPSMA é suposto ser 0,8 no primeiro subgrupo de PSA, 0,95 no segundo subgrupo e 0,98 no terceiro; a margem de superioridade é igual a 0,2 nos dois primeiros subgrupos de PSA e 0,15 no terceiro.

Assim, com um α=0,05 e uma potência (1-β) = 0,80:

• no subgrupo A, são necessários 33 pacientes para testar H0: pPSMA=0,6 (0,8-0,2) vs H1: pPSMA>0,6;
• no subgrupo B, são necessários 21 pacientes para testar H0: pPSMA=0,75 (0,95-0,2) vs H1: pPSMA>0,75;
• no subgrupo C, são necessários 25 pacientes para testar H0: pPSMA=0,83 (0,98-0,15) vs H1: pPSMA>0,83.

O tamanho da amostra resultante é de 79 pacientes. Esse resultado foi incrementado considerando uma taxa de abandono de 25%, obtendo-se 79/0,75 = 106 pacientes a serem incluídos.

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Este estudo será realizado de acordo com os princípios declarados na Declaração de Helsinque e emendas subsequentes e de acordo com a Diretriz de Boas Práticas Clínicas (CPMP/ICH/135/95).