Prospektiv jämförande studie för patienter med biokemiskt återfall av prostatacancer som upptäcks med 18F-JK-PSMA-7 (MIP7)

Undersökningsprodukt:

Undersökningsprodukten i denna studie är 18F-JK-PSMA-7, en fluor-18-märkt ligand som binder specifikt till prostataspecifikt membranantigen (PSMA).

Undersökningsprodukten 18F-JK-PSMA-7 är ett diagnostiskt radiofarmaceutiskt läkemedel för användning med positronemissionstomografi (PET).

Den aktiva substansen i den diagnostiska radiofarmaceutiska produkten är 18F-JK-PSMA-7.

Fluor (F) sönderfaller till stabilt syre (O) med en halveringstid på 110 minuter genom att sända ut en positronisk strålning med maximal energi på 634 keV, följt av fotonisk förintelsestrålning på 511 keV.

Undersökningsprodukten 18F-JK-PSMA-7 är en nyutvecklad F-märkt PET-spårare för funktionell avbildning av PSMA-uttryck.

PSMA är ett transmembrant glykoprotein som uttrycks i en mängd olika celler och kännetecknas av dess överuttryck i prostatacancer. Överuttrycket av PSMA har observerats både vid primär prostatacancer och vid metastaserande lesioner.

Den aktiva substansen i Comparator är 18F-fluorokolin. Jämförelsemedlet kommer att vara en 18F-fluorocholin med ett marknadsföringstillstånd i Italien som kommer att användas i enlighet med dess produktresumé (SmPC).

18F-Fluorocholin administreras som direkt intravenös injektion. En enstaka administrering av 18F-fluorokolin är planerad till varje patient som ingår i denna studie.

Analysen av bilder som erhållits med IMP (18F-JK-PSMA-7) och med Comparator (18F-fluorokolin) kommer att utföras av två oberoende experter utanför platsen som är blinda för någon patients kliniska data, med hjälp av det definierade rutnätet. Avvikelser mellan resultaten från de två observatörerna kommer att registreras av den kliniska chefen och en konsensusläsning med den tredje experten kommer att organiseras. Denna avläsning kommer att användas för att fastställa avbildningsprestanda.

Studietid.

• Studien startar med ett screeningbesök (-1), där sjukdomshistoriken samlas in, därefter görs en PET/TC-undersökning (T0). Den första undersökningen kommer att utföras med IMP.
• Efter en månad utförs en andra PET-TC med komparatorn, den andra radiospåraren (T1). Endast för IMP begärs ytterligare test av tolerabiliteten (blodtryck, hjärtfrekvens och inspektion av injektionsstället). Resultatet av PET analyseras av läsare på plats och sedan av två blinda läsare utanför platsen (blind för alla kliniska patients data). En maximal uttvättningsperiod på 1 månad efterfrågas mellan första och andra avläsning utförd av blinda läsare, för att undvika att avläsningen kan påverkas av kunskapen om den första PET/TC-undersökningen.
• Efter 3 (T2) och 6 (T3) månader från den senaste PET/TC-undersökningen (T1) kommer ett uppföljningsbesök att göras för att samla in all information relaterad till ingrepp (behandlingar och/eller undersökningar) som patienten utfört enligt till klinisk praxis.
• Efter senaste besök och sista patient (LVLP) på varje plats, kommer Assessment of Standard of Truth (SOT fastställs av en expertpanel som är blind för resultatet av PET/CT-undersökning på basen av kliniska data tillgängliga i eCRF) och prestationsutvärdering utföras (prestandautvärderingen är en automatisk bestämning); den beräknade tiden för dessa aktiviteter är 6 månader.
• Sammanfattningsvis kommer varje patient att vara involverad i studien cirka 7 månader.

Två PET-TC kommer att utföras inom en månads distans enligt följande ordning: först IMP än Comparator.

Denna administreringssekvens är fastställd i förväg eftersom den organisatoriska modellen, kopplad till tillgängligheten och hanteringen av radioläkemedlet, inte tillåter att utföra en randomisering.

Risker och fördelar. Den potentiella fördelen med att utföra 18F-JK-PSMA-7 PET/CT utöver PET/CT med komparator hos patienter med biokemiskt återfall av prostatacancer efter primär behandling med kurativ avsikt består av förväntad tidigare och mer känslig lokalisering av platser för återkommande sjukdom än med 18F-Fluorocholin PET/CT som för närvarande är det enda diagnostiska radiofarmaceutika för användning med PET som är godkänt för lokalisering av lesioner av återkommande prostatacancer. Ett tidigt erkännande av återupptagandet av sjukdomen kan möjliggöra användning av riktade behandlingar som kan skjuta upp användningen av hormonbehandling eller, vid metastaserande sjukdom, användning av systemisk behandling.

Sammanfattningsvis anses nytta/riskförhållandet för de inblandade patienterna allmänt vara positivt.

Huvudmål. Att i en oberoende bedömning av två läsare blindade för kliniska data visa överlägsenheten hos 18F-JK-PSMA-7 över 18F-fluorokolin i patientbaserad detektionsfrekvens av återkommande prostatacancer hos patienter med bekräftat biokemiskt återfall efter behandling med kurativ avsikt.

Baserat på tillgängliga bibliografiska data antar vi att detektionshastigheten för 18F-JKPSMA-7 är minst 20 % högre än den för 18F-fluorokolin.

Sekundärt mål.

• Att utvärdera den platsbaserade sensitiviteten och specificiteten för 18F-JK-PSMA-7 och 18F-Fluorocholine PET/CT för återkommande prostatacancer;
• Att utvärdera frekvensen av förändringar av faktisk terapeutisk behandling motiverad av resultatet av 18F-JK-PSMA-7 och av 18F-fluorokolin PET/CT i jämförelse med initialt planerad terapeutisk behandling;
• Att utvärdera diskordansfrekvensen i 18F-JK-PSMA-7 och i 18F-Fluorocholin PET/CT-avläsning bland två blinda läsare;
• För att utvärdera säkerhetsprofilen för 18F-JK-PSMA-7 och för 18F-fluorokolin.

Primära slutpunkter

• Den patientbaserade detektionsfrekvensen för 18F-JK-PSMA-7 och 18F-Fluorocholine PET/CT som ett resultat av konsensus om blindläsning med hjälp av en expertpanel som SOT. Den eventuella större diskordansen mellan resultat från blinda avläsningar kommer att lösas av den tredje läsaren som är blind för resultat från tidigare blinda avläsningar. I synnerhet antar studien en diagnostisk överlägsenhet på 20 % av 18F-JK-PSMA-7 jämfört med 18F-fluorokolin. Det primära syftet med studien är att identifiera den möjliga bästa diagnostiska frekvensen av 18F-JK-PSMA-7 kontra 18F-fluorokolin för att identifiera återfall av prostatasjukdom hos patienter som tidigare utsatts för prostektomi. Dessutom är syftet med studien att utvärdera den diagnostiska noggrannheten av 18F-JK-PSMA-7 kontra 18F-fluorokolin även för låga PSA-nivåer, där 18F-fluorokolin anses vara okänsligt under dessa tillstånd.

Sekundära slutpunkter

• Den platsbaserade känsligheten och specificiteten för 18F-JK-PSMA-7 och 18F-Fluorocholin PET/CT av fokus för återkommande prostatacancer;
• Ändringen av faktisk terapeutisk behandling motiverad av resultatet av 18F-JK-PSMA-7 och av 18F-Fluorocholin PET/CT i jämförelse med initialt planerad terapeutisk behandling;
• Diskordansfrekvensen i 18F-JK-PSMA-7 och i 18F-fluorokolin PET/CT-avläsning bland två blindade läsare;
• Biverkningar eller reaktioner relaterade till användning av 18F-JK-PSMA-7 och med användning av 18F-fluorokolin

Statistisk analys Den vanliga beskrivande statistiken, urvalsstorlek (n), medelvärde, standardavvikelse, median och intervall kommer att tillhandahållas för de kvantitativa variablerna samt den faktiska och procentsatsen för varje kategori av de kvalitativa variablerna.

Jämförelser av proportioner: Chi-kvadrattest (X2), eller Fisher-test (F) när så är lämpligt, är testerna att välja mellan. Om testkorrigeringar utförs kommer uppskattningar för både de korrigerade och de icke-korrigerade testerna att tillhandahållas.

För att utvärdera studiehypotesen kommer 95 % konfidensintervall (CI) av skillnaden mellan 18F-JK-PSMA-7 och 18F-Fluorocholin positiva resultat att utvärderas enligt följande:

1. andelen positiva av de två testerna kommer att sägas vara olika om skillnadens KI inte inkluderar siffran noll och följaktligen anses vara olika vid 5 % statistisk signifikansnivå;
2. i vilken utsträckning de två testerna skiljer sig kommer att rapporteras med hjälp av bredden på CI;
3. skillnaden kommer att sägas vara kliniskt signifikant om den nedre gränsen för CI inte inkluderar värdet 20 % (överlägsenhetshypotesen).

Provstorlek Provstorleken beräknades på basis av de diagnostiska prestanda för 18F-Fluorocholin PET/CT som finns i litteraturen. Tre undergrupper identifierades.

Grupper identifieras med PSA ng/ml-nivå. En beräkning av provstorleken utfördes för varje undergrupp, med beaktande av prestandan för PET-18F-Fluorocholin och PET-18F-JK-PSMA-7 i den undergruppen och beräknande av provstorleken som är tillräcklig för att testa ensidiga hypotesen H0: pPSMA = pPSMA - överlägsenhetsmarginal mot H1: pPSMA > pPSMA - överlägsenhetsmarginal där: pPSMA antas vara 0,8 i den första undergruppen av PSA, 0,95 i den andra undergruppen och 0,98 i den tredje; överlägsenhetsmarginalen är lika med 0,2 i de två första undergrupperna av PSA och 0,15 i den tredje.

Så, med en α=0,05 och en potens (1-β) = 0,80:

• i subgruppen A behövs 33 patienter för att testa H0: pPSMA=0,6 (0,8-0,2) vs H1: pPSMA>0,6;
• i subgrupp B behövs 21 patienter för att testa H0: pPSMA=0,75 (0,95-0,2) vs H1: pPSMA>0,75;
• i subgrupp C behövs 25 patienter för att testa H0: pPSMA=0,83 (0,98-0,15) vs Hl: pPSMA>0,83.

Den resulterande provstorleken är 79 patienter. Dessa resultat ökade med tanke på en bortfallsfrekvens på 25 %, vilket gav 79/0,75 = 106 patienter som skulle inskrivas.

Sponsorn ansvarar för att implementera och underhålla kvalitetssäkrings- och kvalitetskontrollsystem för att säkerställa att försök genomförs och data genereras, dokumenteras (spelas in) och rapporteras i enlighet med protokollet, GCP och tillämpliga regulatoriska krav.

Sponsorn ansvarar för att säkerställa överenskommelse från alla inblandade parter för att säkerställa direkt åtkomst till alla testrelaterade webbplatser, källdata/dokument och rapporter i syfte att övervaka och granska av sponsorn, och inspektion av inhemska och utländska tillsynsmyndigheter.

Kvalitetskontroll bör tillämpas på varje steg i datahanteringen för att säkerställa att all data är tillförlitlig och har behandlats korrekt.

Avtal som sponsorn gör med utredaren/institutionen och alla andra parter som är involverade i den kliniska prövningen bör vara skriftliga, i protokoll eller i ett separat avtal.

Denna studie kommer att utföras i enlighet med de principer som anges i Helsingforsdeklarationen och efterföljande ändringar och i enlighet med riktlinjerna för god klinisk praxis (CPMP/ICH/135/95).