Une immunothérapie résistante aux médicaments de phase 1b/2 avec des lymphocytes T γδ allogéniques ou autologues activés, génétiquement modifiés (DeltEx) en association avec le témozolomide d'entretien chez des sujets atteints de glioblastome récurrent ou nouvellement diagnostiqué
Une étude ouverte de phase 1b / 2 pour étudier l'innocuité, la tolérance et l'efficacité de l'immunothérapie résistante aux médicaments (DRI) avec des cellules T γδ allogéniques ou autologues activées, modifiées génétiquement (DeltEx) en association avec le témozolomide d'entretien (TMZ) chez des sujets atteints de ou Glioblastome nouvellement diagnostiqué
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Il s'agit d'un essai de thérapie cellulaire ouvert de phase 1b et 2 utilisant des lymphocytes T gamma-delta (γδ) génétiquement modifiés ou l'immunothérapie résistante aux médicaments DeltEx (DRI). Les lymphocytes T gamma-delta sont un type de cellule immunitaire qui peut aider le système immunitaire à reconnaître et à tuer les cellules cancéreuses. Les cellules ont été modifiées pour les rendre résistantes aux effets destructeurs de la chimiothérapie de sorte qu'elles peuvent être administrées en association avec la chimiothérapie sans être détruites. La chimiothérapie utilisée dans cette étude s'appelle le témozolomide (TMZ), qui est la norme de soins utilisée pour traiter les patients atteints de glioblastome. Les cellules DRI sont administrées en association avec une dose standard de TMZ et sont administrées via un cathéter directement dans le cerveau où se trouve la tumeur.
Il y a quatre bras dans cette étude pour les sujets éligibles avec un glioblastome (GBM) IDH de type sauvage (IDH-wt) nouvellement diagnostiqué ou en rechute. Le bras A recrutera des sujets de glioblastome nouvellement diagnostiqués pour recevoir des cellules DRI dérivées de leurs propres cellules (autologues). La phase 1b, les bras B et C recruteront des sujets pour recevoir des cellules DRI dérivées des cellules d'un donneur (allogéniques). Les sujets de la phase 1b et du bras B doivent avoir une maladie en rechute, c'est-à-dire une maladie qui est réapparue après le traitement initial, tandis que les sujets des bras A et C doivent avoir une maladie nouvellement diagnostiquée.
Les sujets de présélection subiront une résection chirurgicale standard de leur tumeur. Une fois leur éligibilité préliminaire confirmée, un cathéter Rickham sera placé, un dispositif généralement utilisé pour administrer une chimiothérapie dans le cerveau qui sera utilisé pour administrer les cellules DRI directement à la tumeur.
Après la résection chirurgicale, les sujets du bras A retourneront au cabinet médical/à la clinique de l'étude pour subir une procédure appelée aphérèse. Cette procédure isolera les cellules immunitaires du sang pour aider à fabriquer le produit DRI pour le sujet. Ces cellules comprennent les cellules T gamma-delta qui seront utilisées pour fabriquer les cellules DRI. Une fois que les cellules du produit DRI sont fabriquées, elles sont congelées et stockées pour une utilisation future. Dans la phase Ib et les bras B et C de l'essai, un donneur subira une aphérèse pour fournir la source de cellules pour le produit DRI.
Après aphérèse et confirmation que le nombre requis de lymphocytes T gamma-delta a été collecté avec succès ; les sujets des groupes A et C commenceront le traitement recommandé ou standard pour le GBM nouvellement diagnostiqué. Cela comprendra six semaines de chimiothérapie avec TMZ et radiothérapie. Les sujets auront ensuite une pause d'environ quatre semaines avant de commencer la phase d'entretien du traitement. Le traitement d'entretien comprend cinq jours de chimiothérapie, tous les 28 jours, répétés pendant six cycles. Le produit DRI préalablement congelé est décongelé, préparé et perfusé le premier jour de chaque cycle de cinq jours à travers le cathéter de Rickham. Les sujets ont reçu un total de 6 perfusions.
Les sujets de la phase Ib et du bras B ne recevront qu'une seule dose de TMZ avec le produit DRI tous les 28 jours pour un total de six cycles.
Les sujets seront observés pendant au moins 30 jours après avoir reçu la première dose de cellules T gamma-delta DRI. Les sujets seront suivis pour les effets secondaires potentiels. La durée approximative de l'étude peut aller jusqu'à 15 ans, ou jusqu'à ce que la maladie progresse ou que les sujets se retirent de l'étude.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Alabama
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Birmingham, Alabama, États-Unis, 35294
- University of Alabama at Birmingham
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Florida
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Tampa, Florida, États-Unis, 33612
- Moffitt Cancer Center
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Kentucky
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Louisville, Kentucky, États-Unis, 40202
- University of Louisville Hospital/James Graham Brown Cancer Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
- Cleveland Clinic
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Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
- Ohio State University Wexner Medical Center- James Cancer Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Sujets ayant des antécédents histologiquement ou cytologiquement confirmés de glioblastome de type sauvage IDH
- Phase 1b et bras B de la phase 2 : les sujets ne doivent pas avoir suivi plus d'un traitement standard pour le glioblastome, n'avoir reçu aucun traitement Avastin® antérieur (sauf s'il est utilisé uniquement pour la gestion de l'œdème) et être éligibles à la résection
- Bras A et C : les sujets doivent avoir un glioblastome nouvellement diagnostiqué et naïf de traitement
- Phase 1b et bras B et bras C : les sujets doivent avoir un donneur haploidentique ou apparenté partiellement compatible.
- Sujets présentant des caractéristiques d'imagerie par résonance magnétique (IRM) compatibles avec et suspectes de gliome malin récurrent dans la phase 1b et le bras B.
- Agréable à l'insertion et au maintien d'un cathéter de Rickham.
- ≥ 18 ans.
- État des performances de Karnofsky ≥ 70 %
- Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire/sérum négatif dans les 72 heures suivant l'inscription à l'étude. Les sujets féminins en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 2 ans.
- Les sujets masculins et leurs partenaires féminines et les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une combinaison de deux méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude.
Critère d'exclusion:
- Le sujet du bras A ou le donneur de la phase 1b, des bras B et du bras C ont reçu des vaccins dans les 4 semaines ou ont subi une intervention chirurgicale (majeure ou mineure) dans les 72 heures précédant le prélèvement de la leucaphérèse.
- Immunothérapie cellulaire ou thérapie génique ou dans les six semaines avant d'entrer dans l'étude, résection chirurgicale ou chimiothérapie par agent alkylant dans les quatre semaines avant d'entrer dans l'étude, recevoir une thérapie Optune des champs de traitement des tumeurs (TTF) ou avoir reçu une immunothérapie expérimentale à tout moment
- Sujets recevant tout autre agent expérimental simultanément pendant l'étude.
- N'ont pas récupéré des effets indésirables (≤ Grade 1) d'un traitement précédemment administré. Les sujets atteints d'alopécie, sauf d'origine immunitaire, font exception à ce critère et peuvent être éligibles pour cette étude
- Avoir reçu un traitement antérieur avec une thérapie allogénique, y compris une greffe de moelle osseuse ou de tumeur solide.
- Malignité concomitante ou deuxième malignité active. Les sujets ayant des antécédents de deuxième tumeur maligne ne doivent présenter aucun signe de cancer pendant deux ans avant l'inscription ou avoir un cancer guéri chirurgicalement avec un faible risque de récidive pour s'inscrire. Discutez avec le moniteur médical avant l'inscription.
- Contre-indication à la mise en place d'un dispositif d'accès intracrânien (cathéter de Rickham) au moment de la chirurgie.
- Antécédents d'encéphalite, de sclérose en plaques ou d'une autre infection du SNC
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, ou toute autre condition médicale qui empêche la chirurgie. En outre, maladies médicales/chirurgicales/psychiatriques/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ou confondraient l'interprétation des données d'innocuité et d'efficacité. Les sujets ayant des antécédents de convulsions à la suite de leur glioblastome doivent être exempts de convulsions et prendre des médicaments antiépileptiques appropriés pendant 3 semaines avant l'administration de l'agent expérimental.
- Allergies/hypersensibilité aux bisphosphonates aminés tels que Zoledronate®, Pamidronate® ou similaires.
- Antécédents de VIH ou d'hépatite active même si bien contrôlés ou antécédents d'une maladie auto-immune.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: 1) Maladie autologue nouvellement diagnostiquée: phase 2 bras a
ARM Les sujets atteints d'une maladie nouvellement diagnostiquée recevront des cellules T gamma-delta génétiquement modifiées dérivées autologiques administrées avec du témozolomide d'entretien.
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Expérimental: 2) Maladie allogénique en rechute: phase 1b et phase 2
Les sujets de phase 1b atteintes d'une maladie rechute auront des cellules T gamma-delta génétiquement modifiées et génétiquement modifiées administrées avec du témozolomide
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Phase 1b et bras B : Les cellules seront administrées le jour 1 de chacun des 6 cycles de 28 jours en association avec le J1 de TMZ 150 mg/m2 Bras C : Les cellules seront administrées le jour 1 de chacun des 6 cycles de 28 jours en combinaison avec la maintenance TMZ |
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Expérimental: 3) Maladie allogénique nouvellement diagnostiquée: phase 2 ARM C
Les sujets C ARM C atteints de maladie nouvellement diagnostiquée recevront des cellules T gamma-delta dérivées allogéniques et génétiquement modifiées administrées avec du témozolomide d'entretien.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Phase 2 autologue, bras A dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué : taux de survie globale (SG) à 12 mois
Délai: 12 mois
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Date de la première dose à la date du décès, quelle qu'en soit la cause
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12 mois
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Phase 1b allogénique, établit la dose de phase 2 recommandée (RP2D) pour les bras allogéniques de phase 2 et les caractéristiques du sujet ou du produit qui optimiseront la fabrication
Délai: 28 jours
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<30 % de toxicité limitant la dose (DLT) observée avec la dose
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28 jours
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Phase 2 allogénique, glioblastome récurrent confirmé dans le bras B, survie globale (SG) à 9 mois
Délai: 9 mois
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Date de la première dose à la date du décès, quelle qu'en soit la cause
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9 mois
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Phase 2 allogénique, glioblastome nouvellement diagnostiqué dans le bras C, taux de survie globale (SG) à 12 mois
Délai: 12 mois
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Date de la première dose à la date du décès, quelle qu'en soit la cause
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12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation de la sécurité
Délai: 12 mois
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L'évaluation de l'innocuité est basée sur le nombre total d'événements indésirables et d'événements indésirables graves liés au traitement. sur le changement par rapport à la ligne de base des signes vitaux, y compris la fréquence cardiaque, la pression artérielle, la température et l'oxymétrie de pouls
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12 mois
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Évaluation de la tolérance
Délai: 12 mois
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L'évaluation de la tolérabilité est basée sur le nombre total d'événements indésirables et d'événements indésirables graves apparus sous traitement. L'évaluation de la tolérabilité est également basée sur le changement par rapport au départ des tests de laboratoire cliniques, y compris le changement des tests de la fonction hépatique, de la fonction rénale et de la numération globulaire complète. L'évaluation de la tolérabilité est également basée sur sur le changement par rapport à la ligne de base des signes vitaux, y compris la fréquence cardiaque, la pression artérielle, la température et l'oxymétrie de pouls
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12 mois
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Taux de réponse global (ORR)
Délai: 12 mois
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L'ORR est défini comme le taux de la meilleure réponse globale en tant que réponse complète (CR) ou réponse partielle (PR).
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12 mois
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Temps de progression (TTP)
Délai: 12 mois
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Le temps jusqu'à la progression sera défini comme le temps écoulé entre la première dose et la progression objective de la tumeur
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12 mois
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Survie sans progression (PFS)
Délai: 12 mois
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La SSP sera définie comme le temps écoulé entre la première dose et la progression objective de la tumeur ou le décès, selon la première éventualité.
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12 mois
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Définition des caractéristiques du produit
Délai: 12 mois
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Caractéristiques du produit qui prédisent le succès maximal de la création du produit : Âge du donneur (65 ans), nombre total de globules blancs et nombre de cellules immunitaires individuelles (neutrophiles, lymphocytes T, lymphocytes T gamma delta) du produit d'aphérèse, délai d'infusion du produit manufacturé de matériel d'aphérèse (1 mois, 2 mois ) |
12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Louis B Nabors, MD, University of Alabama at Birmingham
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- INB-400
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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