Étude ouverte de phase I/II évaluant l'innocuité et l'efficacité de l'association de l'inhibition de STAT3 (TTI-101) avec un traitement anti-PD-1 (Pembrolizumab) chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) récurrent ou métastatique (RM)

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion des participants

Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

Critères d'inclusion - phase II uniquement

1. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de HNSCC pour lequel aucun traitement curatif standard n'est disponible.
2. Aucun traitement préalable avec un anticorps anti-PD-1 (par ex. nivolumab, pembrolizumab, cémiplimab), ainsi que des anticorps anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.

3. Approprié pour le pembrolizumab en monothérapie.

   1. Traitement de première ligne pour ceux dont les tumeurs expriment PD L1 (CPS ≥1) OU
   2. Thérapie de première ligne pour ceux qui ne tolèrent pas la chimiothérapie selon le jugement du médecin traitant OU
   3. En tant que traitement de deuxième ligne ou plus.

Critères d'inclusion - phase I uniquement

1. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'une tumeur maligne solide invasive, pour laquelle aucun traitement curatif standard ou de prolongation de la vie n'est disponible OU
2. Répond à tous les critères d'inclusion ci-dessus pour l'étude de phase II.

Critères d'inclusion - sécurité et phase II

1. Participants masculins / féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
2. Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose de traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

3. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 OU
   2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
4. Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
5. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
6. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 21 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
7. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant (tableau 4). Les échantillons doivent être prélevés dans les 14 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.
8. Capable d'avaler les capsules TT1-101 entières.

Critère d'exclusion:

Critères d'exclusion des participants :

Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant le début du traitement (voir annexe 3). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

2. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 3 semaines précédant le début du traitement.

   Les participants doivent s'être remis de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou niveau de référence, avec les exceptions suivantes : les participants atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont éligibles. Les participants présentant des EI liés au système endocrinien de grade ≤ 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal sont éligibles.

3. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
4. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués ou à ARNm est autorisée.
5. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 3 semaines précédant la première dose d'intervention à l'étude.
6. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
7. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
8. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
9. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
10. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
11. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle qui a nécessité des stéroïdes ou a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle.
12. A une infection active nécessitant un traitement systémique.

13. Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (séropositifs pour le VIH1/2) peuvent participer S'ils remplissent toutes les conditions d'admissibilité suivantes :

    1. Ils doivent suivre un régime antirétroviral avec des preuves d'au moins deux charges virales indétectables au cours des 6 derniers mois sur ce même régime ; la charge virale indétectable la plus récente doit être au cours des 12 dernières semaines.
    2. Ils doivent avoir un nombre de CD4 ≥250 cellules/mcL au cours des 6 derniers mois sous ce même traitement antirétroviral et ne doivent pas avoir eu un nombre de CD4 <200 cellules/mcL au cours des 2 dernières années, sauf si cela a été jugé lié au cancer et/ ou suppression de la moelle osseuse induite par la chimiothérapie.
    3. Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie au cours des 6 derniers mois, un taux de CD4 < 250 cellules/mcL pendant la chimiothérapie est permis tant que les charges virales étaient indétectables pendant cette même chimiothérapie.
    4. Ils doivent avoir une charge virale indétectable et un nombre de CD4 ≥ 250 cellules/mcL dans les 7 jours suivant l'inscription.
    5. Ils ne doivent pas recevoir actuellement de traitement prophylactique pour une infection opportuniste et ne doivent pas avoir eu d'infection opportuniste au cours des 6 derniers mois.
14. A une hépatite B active connue (définie comme l'ARN de l'hépatite B détecté) ou une infection active connue par le virus de l'hépatite C (défini comme l'ARN du VHC est détecté).
15. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
16. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
17. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
18. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide ou de moelle osseuse.
19. Fonction cardiaque altérée de manière significative, telle qu'angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois précédant l'entrée dans l'essai ; signes d'épanchement péricardique, arythmie grave (y compris allongement de l'intervalle QTc > 470 ms et/ou stimulateur cardiaque) ou diagnostic antérieur de syndrome du QT long congénital ou fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % sur l'échocardiogramme de dépistage.
20. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident vasculaire cérébral au cours des 2 dernières années.
21. Hypertension non contrôlée (> 160/100 mm Hg).
22. Antécédents de réactions allergiques de grade 3 ou 4 attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle du TTI-101 (hydroxyl-naphtalène sulfonamides).
23. Traitement antérieur de la malignité actuelle avec un inhibiteur de STAT.