Otwarte badanie fazy I/II oceniające bezpieczeństwo i skuteczność połączenia hamowania STAT3 (TTI-101) z terapią anty-PD-1 (pembrolizumab) u pacjentów z nawrotowym lub przerzutowym (RM) rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC)

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia uczestników

Uczestnicy kwalifikują się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

Kryteria włączenia – tylko faza II

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie HNSCC, dla którego nie jest dostępna standardowa terapia lecznicza.
2. Brak wcześniejszego leczenia przeciwciałem anty-PD-1 (np. niwolumab, pembrolizumab, cemiplimab), jak również przeciwciało anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek swoiście ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego.

3. Odpowiedni dla pojedynczego środka pembrolizumabu.

   1. Terapia pierwszego rzutu dla osób, u których guzy wykazują ekspresję PD L1 (CPS ≥1) LUB
   2. Terapia pierwszego rzutu dla osób, które nie tolerują chemioterapii zgodnie z oceną lekarza prowadzącego LUB
   3. Jako druga lub wyższa linia terapii.

Kryteria włączenia – tylko faza I

1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie inwazyjnego nowotworu litego, dla którego nie jest dostępna standardowa terapia lecząca lub przedłużająca życie LUB
2. Spełnia wszystkie powyższe kryteria włączenia do badania fazy II.

Kryteria włączenia — zarówno bezpieczeństwo, jak i faza II

1. Uczestnicy płci męskiej/żeńskiej, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają ukończone 18 lat.
2. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

3. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
4. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
5. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
6. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.
7. Mieć odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli (Tabela 4). Próbki należy pobrać w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
8. Potrafi połykać kapsułki TT1-101 w całości.

Kryteria wyłączenia:

Kryteria wykluczenia uczestnika:

Uczestnicy są wykluczeni z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. WOCBP z dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia (patrz Załącznik 3). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

2. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.

   Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego, z następującymi wyjątkami: Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2. Kwalifikują się uczestnicy, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z układem hormonalnym stopnia ≤2, wymagające leczenia lub hormonalnej terapii zastępczej.

3. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
4. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie szczepionek zabitych lub zawierających mRNA.
5. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
6. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
7. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ, którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.
8. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
9. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
10. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
11. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
12. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.

13. Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (z dodatnim wynikiem badania na przeciwciała HIV1/2) mogą wziąć udział, JEŚLI spełniają wszystkie poniższe wymagania kwalifikacyjne:

    1. Muszą być na schemacie przeciwretrowirusowym z dowodem na co najmniej dwa niewykrywalne miana wirusa w ciągu ostatnich 6 miesięcy w tym samym schemacie; ostatnie niewykrywalne miano wirusa musi pochodzić z ostatnich 12 tygodni.
    2. Muszą mieć liczbę CD4 ≥250 komórek/mcL w ciągu ostatnich 6 miesięcy w tym samym schemacie przeciwretrowirusowym i nie mogą mieć liczby CD4 <200 komórek/mcL w ciągu ostatnich 2 lat, chyba że uznano to za związane z rakiem i/ lub indukowana chemioterapią supresja szpiku kostnego.
    3. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię w ciągu ostatnich 6 miesięcy, liczba CD4 <250 komórek/mcL podczas chemioterapii jest dozwolona, ​​o ile miano wirusa było niewykrywalne podczas tej samej chemioterapii.
    4. Muszą mieć niewykrywalne miano wirusa i liczbę CD4 ≥250 komórek/mcL w ciągu 7 dni od rejestracji.
    5. Nie mogą być obecnie leczeni profilaktycznie z powodu zakażenia oportunistycznego i nie mogą mieć zakażenia oportunistycznego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
14. Ma znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako wykrycie RNA wirusa zapalenia wątroby typu B) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie HCV RNA).
15. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
16. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
17. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
18. Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego lub szpiku kostnego.
19. Znacząco upośledzona czynność serca, taka jak niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed włączeniem do badania; objawy wysięku osierdziowego, poważne zaburzenia rytmu serca (w tym wydłużenie odstępu QTc >470 ms i/lub rozrusznik serca) lub wcześniejsze rozpoznanie wrodzonego zespołu wydłużonego odstępu QT lub frakcji wyrzutowej lewej komory <50% w przesiewowym badaniu echokardiograficznym.
20. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego lub udaru mózgu w ciągu ostatnich 2 lat.
21. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (>160/100 mm Hg).
22. Historia reakcji alergicznych stopnia 3 lub 4 przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym jak TTI-101 (hydroksynaftalenosulfonamidy).
23. Wcześniejsze leczenie obecnego nowotworu inhibitorem STAT.