Estudo Aberto de Fase I/II Avaliando a Segurança e a Eficácia da Combinação de Inibição de STAT3 (TTI-101) com Terapia Anti-PD-1 (Pembrolizumabe) em Pacientes com Carcinoma de Células Escamosas (HNSCC) Recorrente ou Metastático (RM) de Cabeça e Pescoço

Critério de inclusão:

Critérios de Inclusão de Participantes

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

Critérios de inclusão - apenas fase II

1. Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de HNSCC para o qual não há terapia curativa padrão disponível.
2. Nenhum tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), bem como anticorpo anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para a coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação imune.

3. Adequado para agente único pembrolizumab.

   1. Terapia de linha de frente para aqueles cujos tumores expressam PD L1 (CPS ≥1) OU
   2. Terapia de primeira linha para aqueles que não toleram a quimioterapia de acordo com o julgamento do médico assistente OU
   3. Como segunda linha ou linha superior de terapia.

Critérios de inclusão - apenas fase I

1. Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de uma malignidade tumoral sólida invasiva, para a qual nenhuma terapia padrão curativa ou de prolongamento da vida está disponível OU
2. Atende a todos os critérios de inclusão acima para o estudo de fase II.

Critérios de inclusão - segurança e fase II

1. Participantes do sexo masculino/feminino que tenham pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
2. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

3. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
4. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
5. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
6. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 21 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
7. Ter função de órgão adequada, conforme definido na tabela a seguir (Tabela 4). As amostras devem ser coletadas até 14 dias antes do início da intervenção do estudo.
8. Capaz de engolir cápsulas TT1-101 inteiras.

Critério de exclusão:

Critérios de Exclusão de Participantes:

Os participantes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes do início do tratamento (ver Apêndice 3). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

2. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, nas 3 semanas anteriores ao início do tratamento.

   Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base com as seguintes exceções: Participantes com ≤ Neuropatia de Grau 2 são elegíveis. Os participantes com EAs relacionados ao sistema endócrino Grau ≤2 que requerem tratamento ou reposição hormonal são elegíveis.

3. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
4. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas ou de mRNA é permitida.
5. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 3 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
6. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
7. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
8. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
9. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
10. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
11. Tem um histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
12. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

13. Pacientes infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (positivos para anticorpos HIV1/2) podem participar SE atenderem a todos os seguintes requisitos de elegibilidade:

    1. Devem estar em regime antirretroviral com evidência de pelo menos duas cargas virais indetectáveis ​​nos últimos 6 meses neste mesmo regime; a carga viral indetectável mais recente deve estar nas últimas 12 semanas.
    2. Eles devem ter uma contagem de CD4 ≥250 células/mcL nos últimos 6 meses neste mesmo esquema antirretroviral e não devem ter uma contagem de CD4 <200 células/mcL nos últimos 2 anos, a menos que seja considerado relacionado ao câncer e/ ou supressão da medula óssea induzida por quimioterapia.
    3. Para pacientes que receberam quimioterapia nos últimos 6 meses, uma contagem de CD4 <250 células/mcL durante a quimioterapia é permitida, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​durante esta mesma quimioterapia.
    4. Eles devem ter uma carga viral indetectável e uma contagem de CD4 ≥250 células/mcL dentro de 7 dias após a inscrição.
    5. Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista e não devem ter tido uma infecção oportunista nos últimos 6 meses.
14. Tem uma infecção ativa conhecida pelo vírus da Hepatite B (definida como ARN da Hepatite B detectada) ou pelo vírus da Hepatite C activa conhecida (definida como ARN do VHC detectado).
15. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
16. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
17. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
18. Teve um tecido alogênico/órgão sólido ou transplante de medula óssea.
19. Função cardíaca significativamente prejudicada, como angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva com classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), infarto do miocárdio nos últimos 12 meses antes da entrada no estudo; sinais de derrame pericárdico, arritmia grave (incluindo prolongamento do intervalo QTc > 470 ms e/ou marca-passo) ou diagnóstico prévio de síndrome do QT longo congênito ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% no ecocardiograma de triagem.
20. História de acidente vascular cerebral ou acidente vascular cerebral nos últimos 2 anos.
21. Hipertensão não controlada (>160/100mm Hg).
22. História de reações alérgicas de Grau 3 ou 4 atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao TTI-101 (hidroxil-naftaleno sulfonamidas).
23. Tratamento anterior da malignidade atual com um inibidor de STAT.