Fas I/II öppen studie som utvärderar säkerheten och effekten av att kombinera STAT3-hämning (TTI-101) med anti-PD-1-terapi (Pembrolizumab) hos patienter med återkommande eller metastaserande (RM) skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier för deltagare

Deltagare är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier gäller:

Inklusionskriterier - endast fas II

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av HNSCC för vilken ingen standardbehandling finns tillgänglig.
2. Ingen tidigare behandling med en anti-PD-1-antikropp (t.ex. nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), såväl som anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antikroppar eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på samstimulering av T-celler eller immunkontrollvägar.

3. Lämplig för pembrolizumab som enskilt läkemedel.

   1. Frontlinjebehandling för dem vars tumörer uttrycker PD L1 (CPS ≥1) ELLER
   2. Frontlinjeterapi för dem som inte kan tolerera kemoterapi enligt den behandlande läkarens bedömning ELLER
   3. Som andra linje eller högre linje av terapi.

Inklusionskriterier - endast fas I

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av en invasiv solid tumörmalignitet, för vilken ingen standard botande eller livsförlängande behandling finns tillgänglig ELLER
2. Uppfyller alla inklusionskriterier ovan för fas II-studien.

Inklusionskriterier - både säkerhet och fas II

1. Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
2. En manlig deltagare måste gå med på att använda ett preventivmedel enligt beskrivningen i bilaga 3 till detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.

3. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

   1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 3 ELLER
   2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i bilaga 3 under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
4. Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.
5. Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
6. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 21 dagar före den första dosen av studieintervention.
7. Ha adekvat organfunktion enligt definitionen i följande tabell (tabell 4). Prover måste tas inom 14 dagar innan studieinsatsen påbörjas.
8. Kan svälja TT1-101 kapslar hela.

Exklusions kriterier:

Uteslutningskriterier för deltagare:

Deltagare utesluts från studien om något av följande kriterier gäller:

1. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före behandlingsstart (se bilaga 3). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

2. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 3 veckor innan behandlingsstart.

   Deltagare måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤ grad 1 eller baslinje med följande undantag: Deltagare med ≤ grad 2 neuropati är berättigade. Deltagare med endokrina relaterade biverkningar grad ≤2 som kräver behandling eller hormonersättning är berättigade.

3. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
4. Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Administrering av dödade eller mRNA-vacciner är tillåten.
5. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 3 veckor före den första dosen av studieintervention.
6. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
7. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.
8. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studieintervention.
9. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
10. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
11. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
12. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.

13. Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade (HIV1/2-antikroppspositiva) patienter kan delta OM de uppfyller alla följande behörighetskrav:

    1. De måste vara på en antiretroviral regim med bevis på minst två odetekterbara virusmängder under de senaste 6 månaderna på samma regim; den senaste odetekterbara virusmängden måste vara inom de senaste 12 veckorna.
    2. De måste ha ett CD4-antal ≥250 celler/mcL under de senaste 6 månaderna på samma antiretrovirala regim och får inte ha haft ett CD4-antal <200 celler/mcL under de senaste 2 åren, såvida det inte ansågs vara relaterat till cancern och/ eller kemoterapi-inducerad benmärgsdämpning.
    3. För patienter som har fått kemoterapi under de senaste 6 månaderna är ett CD4-antal <250 celler/mcL under kemoterapi tillåtet så länge som virusmängder inte kunde upptäckas under samma kemoterapi.
    4. De måste ha en odetekterbar virusmängd och ett CD4-antal ≥250 celler/mcL inom 7 dagar efter registreringen.
    5. De får inte för närvarande få profylaktisk behandling för en opportunistisk infektion och får inte ha haft en opportunistisk infektion under de senaste 6 månaderna.
14. Har en känd aktiv Hepatit B-infektion (definierad som Hepatit B-RNA upptäckt) eller känd aktivt Hepatit C-virus (definierad som HCV-RNA detekteras).
15. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
16. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
17. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
18. Har genomgått en allogen vävnad/fast organ eller benmärgstransplantation.
19. Signifikant försämrad hjärtfunktion såsom instabil angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt med New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV, hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna innan försöket påbörjades; tecken på perikardiell utgjutning, allvarlig arytmi (inklusive QTc-förlängning på >470 ms och/eller pacemaker) eller tidigare diagnos på medfödd långt QT-syndrom eller vänsterkammarejektionsfraktion <50 % på screeningekokardiogram.
20. Historik av cerebral vaskulär olycka eller stroke under de senaste 2 åren.
21. Okontrollerad hypertoni (>160/100 mm Hg).
22. Historik av allergiska reaktioner av grad 3 eller 4 tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som TTI-101 (hydroxyl-naftalensulfonamider).
23. Tidigare behandling av nuvarande malignitet med en STAT-hämmare.