Fase I/II open-label studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van het combineren van STAT3-remming (TTI-101) met anti-PD-1-therapie (pembrolizumab) bij patiënten met recidiverend of gemetastaseerd (RM) hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC)

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria voor deelnemers

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

Inclusiecriteria - alleen fase II

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van HNSCC waarvoor geen standaard curatieve therapie beschikbaar is.
2. Geen eerdere behandeling met een anti-PD-1-antilichaam (bijv. nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), evenals anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antilichamen of andere antilichamen of geneesmiddelen die specifiek gericht zijn op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten.

3. Geschikt voor pembrolizumab als monotherapie.

   1. Eerstelijnstherapie voor degenen bij wie de tumoren PD L1 tot expressie brengen (CPS ≥1) OF
   2. Eerstelijnstherapie voor diegenen die chemotherapie niet kunnen verdragen volgens het oordeel van de behandelend arts OF
   3. Als tweede lijn of hogere lijn van therapie.

Inclusiecriteria - alleen fase I

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een invasieve maligniteit van een solide tumor, waarvoor geen standaard curatieve of levensverlengende therapie beschikbaar is OF
2. Voldoet aan alle bovenstaande inclusiecriteria voor de fase II-studie.

Opnamecriteria - zowel veiligheid als fase II

1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
2. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en moet gedurende deze periode geen sperma doneren.

3. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF
   2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
5. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
6. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
7. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in de volgende tabel (tabel 4). Specimens moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie worden verzameld.
8. In staat om TT1-101-capsules in hun geheel door te slikken.

Uitsluitingscriteria:

Criteria voor uitsluiting van deelnemers:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de behandeling een positieve urine-zwangerschapstest heeft (zie bijlage 3). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

2. Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de behandeling.

   Deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ Graad 1 of baseline met de volgende uitzonderingen: Deelnemers met ≤ Graad 2 neuropathie komen in aanmerking. Deelnemers met hormoongerelateerde bijwerkingen Graad ≤2 die behandeling of hormoonvervanging nodig hebben, komen in aanmerking.

3. Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
4. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode of mRNA-vaccins is toegestaan.
5. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
6. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
8. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
9. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
10. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
11. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
12. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.

13. Met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) geïnfecteerde (hiv1/2-antilichaampositieve) patiënten kunnen deelnemen als ze aan alle volgende geschiktheidsvereisten voldoen:

    1. Ze moeten een antiretroviraal regime volgen met bewijs van ten minste twee niet-detecteerbare virale ladingen in de afgelopen 6 maanden op hetzelfde regime; de meest recente niet-detecteerbare virale lading moet binnen de afgelopen 12 weken zijn.
    2. Ze moeten een CD4-telling van ≥ 250 cellen/mcl hebben in de afgelopen 6 maanden op hetzelfde antiretrovirale regime en mogen geen CD4-telling van < 200 cellen/mcl hebben gehad in de afgelopen 2 jaar, tenzij werd aangenomen dat dit verband hield met de kanker en/of of door chemotherapie geïnduceerde beenmergsuppressie.
    3. Voor patiënten die in de afgelopen 6 maanden chemotherapie hebben gekregen, is een CD4-telling <250 cellen/mcl tijdens chemotherapie toegestaan, zolang de virale lasten niet detecteerbaar waren tijdens dezelfde chemotherapie.
    4. Ze moeten binnen 7 dagen na inschrijving een niet-detecteerbare virale belasting en een CD4-telling van ≥250 cellen/mcl hebben.
    5. Ze mogen momenteel geen profylactische therapie krijgen voor een opportunistische infectie en mogen in de afgelopen 6 maanden geen opportunistische infectie hebben gehad.
14. Heeft een bekende actieve hepatitis B-infectie (gedefinieerd als Hepatitis B-RNA gedetecteerd) of een bekende actieve hepatitis C-virusinfectie (gedefinieerd als HCV-RNA gedetecteerd).
15. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
16. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
17. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
18. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaan- of beenmergtransplantatie gehad.
19. Aanzienlijk verminderde hartfunctie zoals instabiele angina pectoris, congestief hartfalen met klasse III of IV van de New York Heart Association (NYHA), myocardinfarct in de laatste 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; tekenen van pericardiale effusie, ernstige aritmie (waaronder QTc-verlenging van >470 ms en/of pacemaker) of eerdere diagnose van congenitaal lang-QT-syndroom of linkerventrikelejectiefractie <50% op screeningsechocardiogram.
20. Geschiedenis van cerebraal vasculair accident of beroerte in de afgelopen 2 jaar.
21. Ongecontroleerde hypertensie (>160/100 mm Hg).
22. Geschiedenis van graad 3 of 4 allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als TTI-101 (hydroxynaftaleensulfonamiden).
23. Eerdere behandeling van de huidige maligniteit met een STAT-remmer.