Открытое исследование фазы I/II по оценке безопасности и эффективности комбинации ингибирования STAT3 (TTI-101) с терапией анти-PD-1 (пембролизумаб) у пациентов с рецидивирующей или метастатической (RM) плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC)

Критерии включения:

Критерии включения участников

Участники имеют право быть включенными в исследование, только если выполняются все следующие критерии:

Критерии включения - только фаза II

1. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз HNSCC, для которого недоступна стандартная лечебная терапия.
2. Отсутствие предшествующей обработки антителом против PD-1 (например, ниволумаб, пембролизумаб, цемиплимаб), а также анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 антитела или любые другие антитела или лекарственные средства, специально нацеленные на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.

3. Подходит для монотерапии пембролизумабом.

   1. Терапия первой линии для тех, чьи опухоли экспрессируют PD L1 (CPS ≥1) ИЛИ
   2. Терапия первой линии для тех, кто не может переносить химиотерапию по решению лечащего врача ИЛИ
   3. В качестве второй линии или большей линии терапии.

Критерии включения - только этап I

1. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз злокачественной инвазивной солидной опухоли, для которой недоступна стандартная лечебная или продлевающая жизнь терапия ИЛИ
2. Соответствует всем критериям включения, указанным выше, для исследования фазы II.

Критерии включения - как безопасность, так и фаза II

1. Участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия исполнилось 18 лет.
2. Участник мужского пола должен дать согласие на использование средств контрацепции, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

3. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ
   2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в Приложении 3 в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
4. Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
5. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
6. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 21 дня до первой дозы исследуемого вмешательства.
7. Иметь адекватную функцию органа, как определено в следующей таблице (таблица 4). Образцы должны быть собраны в течение 14 дней до начала исследования.
8. Способен проглатывать капсулы ТТ1-101 целиком.

Критерий исключения:

Критерии исключения участников:

Участники исключаются из исследования, если применяется любой из следующих критериев:

1. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до начала лечения (см. Приложение 3). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

2. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 3 недель до начала лечения.

   Участники должны оправиться от всех НЯ, вызванных предыдущей терапией, до ≤ степени 1 или исходного уровня со следующими исключениями: участники с нейропатией ≤ степени 2 имеют право на участие. Участники с эндокринными НЯ ≤2 степени, требующими лечения или заместительной гормональной терапии, имеют право на участие.

3. Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
4. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых или мРНК-вакцин.
5. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 3 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
6. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
7. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Не исключены участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
8. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
9. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
10. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
11. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
12. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.

13. Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ1/2), могут участвовать, ЕСЛИ они отвечают всем следующим требованиям приемлемости:

    1. Они должны получать антиретровирусную терапию с доказательствами как минимум двух случаев неопределяемой вирусной нагрузки в течение последних 6 месяцев на этой же схеме; самая последняя неопределяемая вирусная нагрузка должна быть в течение последних 12 недель.
    2. У них должно быть количество CD4 ≥250 клеток/мкл за последние 6 месяцев, получающих тот же антиретровирусный режим, и количество CD4 не должно быть ниже 200 клеток/мкл за последние 2 года, если только это не было сочтено связанным с раком и/ или подавление костного мозга, вызванное химиотерапией.
    3. Для пациентов, получавших химиотерапию в течение последних 6 месяцев, разрешено количество CD4 <250 клеток/мкл во время химиотерапии, если вирусная нагрузка не определялась во время той же химиотерапии.
    4. У них должна быть неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 ≥250 клеток/мкл в течение 7 дней после включения.
    5. Они не должны в настоящее время получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции и не должны переносить оппортунистическую инфекцию в течение последних 6 месяцев.
14. Имеет известный активный гепатит B (определяется как обнаружение РНК гепатита B) или известный активный вирус гепатита C (определяется как обнаружение РНК HCV).
15. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.
16. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
17. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
18. Имела трансплантацию аллогенной ткани/солидного органа или костного мозга.
19. Значительное нарушение функции сердца, такое как нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность с классом III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев до включения в исследование; признаки перикардиального выпота, серьезная аритмия (включая удлинение интервала QTc > 470 мс и/или кардиостимулятор) или предшествующий диагноз врожденного синдрома удлиненного интервала QT или фракции выброса левого желудочка <50% при скрининговой эхокардиограмме.
20. История церебральных сосудистых катастроф или инсульта в течение предшествующих 2 лет.
21. Неконтролируемая артериальная гипертензия (>160/100 мм рт.ст.).
22. Аллергические реакции 3 или 4 степени в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу, как TTI-101 (гидроксил-нафталинсульфонамиды).
23. Предшествующее лечение текущего злокачественного новообразования ингибитором STAT.