Estudio abierto de fase I/II que evalúa la seguridad y la eficacia de combinar la inhibición de STAT3 (TTI-101) con la terapia anti-PD-1 (pembrolizumab) en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) recurrente o metastásico (RM)

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión de participantes

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

Criterios de inclusión: solo fase II

1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de HNSCC para el cual no se dispone de una terapia curativa estándar.
2. Sin tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1 (p. nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), así como anticuerpos anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías del punto de control inmunitario.

3. Apropiado para pembrolizumab como agente único.

   1. Terapia de primera línea para aquellos cuyos tumores expresan PD L1 (CPS ≥1) O
   2. Terapia de primera línea para aquellos que no pueden tolerar la quimioterapia según el criterio del médico tratante O
   3. Como segunda línea o mayor línea de terapia.

Criterios de inclusión: solo fase I

1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de un tumor maligno sólido invasivo, para el cual no hay disponible una terapia curativa o de prolongación de la vida estándar O
2. Cumple con todos los criterios de inclusión anteriores para el estudio de fase II.

Criterios de inclusión: seguridad y fase II

1. Participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
2. Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

3. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O
   2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
4. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
5. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
6. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
7. Tener una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla (Tabla 4). Las muestras deben recolectarse dentro de los 14 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.
8. Capaz de tragar cápsulas TT1-101 enteras.

Criterio de exclusión:

Criterios de exclusión de participantes:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento (consulte el Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

2. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento.

   Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debido a terapias previas hasta ≤ Grado 1 o al inicio con las siguientes excepciones: Los participantes con neuropatía de ≤ Grado 2 son elegibles. Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino Grado ≤2 que requieren tratamiento o reemplazo hormonal son elegibles.

3. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
4. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas o de ARNm.
5. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
6. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
8. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
9. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
10. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
11. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
12. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

13. Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH1/2 positivos) pueden participar SI cumplen con todos los siguientes requisitos de elegibilidad:

    1. Deben estar en un régimen antirretroviral con evidencia de al menos dos cargas virales indetectables en los últimos 6 meses con este mismo régimen; la carga viral indetectable más reciente debe estar dentro de las últimas 12 semanas.
    2. Deben tener un recuento de CD4 ≥250 células/mcL en los últimos 6 meses con este mismo régimen antirretroviral y no deben haber tenido un recuento de CD4 <200 células/mcL en los últimos 2 años, a menos que se considere relacionado con el cáncer y/o o supresión de la médula ósea inducida por quimioterapia.
    3. Para los pacientes que han recibido quimioterapia en los últimos 6 meses, se permite un recuento de CD4 <250 células/mcL durante la quimioterapia, siempre y cuando las cargas virales fueran indetectables durante esta misma quimioterapia.
    4. Deben tener una carga viral indetectable y un recuento de CD4 ≥250 células/mcL dentro de los 7 días posteriores a la inscripción.
    5. No deben estar recibiendo actualmente terapia profiláctica para una infección oportunista y no deben haber tenido una infección oportunista en los últimos 6 meses.
14. Tiene una hepatitis B activa conocida (definida como ARN de hepatitis B detectado) o virus de hepatitis C activo conocido (definido como ARN de VHC detectado).
15. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.
16. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
17. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
18. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido o médula ósea.
19. Función cardíaca significativamente deteriorada, como angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva con clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio en los últimos 12 meses antes del ingreso al ensayo; signos de derrame pericárdico, arritmia grave (incluida prolongación del intervalo QTc > 470 ms y/o marcapasos) o diagnóstico previo de síndrome de QT largo congénito o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % en el ecocardiograma de detección.
20. Antecedentes de accidente vascular cerebral o ictus en los 2 años anteriores.
21. Hipertensión no controlada (>160/100 mm Hg).
22. Antecedentes de reacciones alérgicas de grado 3 o 4 atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la del TTI-101 (sulfonamidas de hidroxil-naftaleno).
23. Tratamiento previo de la neoplasia maligna actual con un inhibidor de STAT.