Open-Label-Studie der Phase I/II zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von STAT3-Hemmung (TTI-101) mit Anti-PD-1-Therapie (Pembrolizumab) bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem (RM) Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC)

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für Teilnehmer

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

Einschlusskriterien – nur Phase II

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von HNSCC, für die keine kurative Standardtherapie verfügbar ist.
2. Keine vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-Antikörper (z. Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab) sowie Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder andere Antikörper oder Arzneimittel, die speziell auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielen.

3. Geeignet für Pembrolizumab als Einzelwirkstoff.

   1. Erstlinientherapie für diejenigen, deren Tumore PD L1 (CPS ≥ 1) ODER exprimieren
   2. Erstlinientherapie für diejenigen, die eine Chemotherapie nach Einschätzung des behandelnden Arztes ODER nicht vertragen
   3. Als Zweitlinien- oder größere Therapielinie.

Einschlusskriterien – nur Phase I

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines invasiven soliden Tumors, für den keine kurative oder lebensverlängernde Standardtherapie verfügbar ist ODER
2. Erfüllt alle oben genannten Einschlusskriterien für die Phase-II-Studie.

Einschlusskriterien – sowohl Sicherheit als auch Phase II

1. Männliche/weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.
2. Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Verhütungsmittel gemäß Anhang 3 dieses Protokolls anzuwenden und während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden.

3. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 3 OR definiert
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
4. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
5. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
6. Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden.
7. Eine angemessene Organfunktion haben, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 4). Die Proben müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden.
8. Kann TT1-101 Kapseln ganz schlucken.

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien für Teilnehmer:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat (siehe Anhang 3). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

2. Hat innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Behandlung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.

   Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben, mit den folgenden Ausnahmen: Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 sind teilnahmeberechtigt. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit endokrin bedingten UE Grad ≤2, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz benötigen.

3. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
4. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten oder mRNA-Impfstoffen ist erlaubt.
5. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.
6. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
7. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
8. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
9. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
10. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
11. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
12. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.

13. Mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) infizierte (HIV1/2-Antikörper-positive) Patienten können teilnehmen, wenn sie alle folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

    1. Sie müssen ein antiretrovirales Regime mit Nachweis von mindestens zwei nicht nachweisbaren Viruslasten innerhalb der letzten 6 Monate unter demselben Regime erhalten; Die letzte nicht nachweisbare Viruslast muss innerhalb der letzten 12 Wochen liegen.
    2. Sie müssen eine CD4-Zellzahl von ≥ 250 Zellen/μl in den letzten 6 Monaten unter demselben antiretroviralen Regime haben und dürfen in den letzten 2 Jahren keine CD4-Zellzahl von < 200 Zellen/μl gehabt haben, es sei denn, es wurde ein Zusammenhang mit dem Krebs erachtet und/ oder Chemotherapie-induzierter Knochenmarksuppression.
    3. Bei Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Chemotherapie erhalten haben, ist eine CD4-Zellzahl < 250 Zellen/μl während der Chemotherapie zulässig, solange die Viruslast während derselben Chemotherapie nicht nachweisbar war.
    4. Sie müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zahl von ≥ 250 Zellen/μl aufweisen.
    5. Sie dürfen derzeit keine prophylaktische Therapie gegen eine opportunistische Infektion erhalten und dürfen in den letzten 6 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben.
14. Hat eine bekannte aktive Hepatitis-B- (definiert als nachgewiesene Hepatitis-B-RNA) oder bekanntermaßen aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als nachgewiesene HCV-RNA).
15. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
16. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
17. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
18. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ oder Knochenmark.
19. Signifikant eingeschränkte Herzfunktion wie instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate vor Studieneintritt; Anzeichen eines Perikardergusses, schwere Arrhythmie (einschließlich QTc-Verlängerung von > 470 ms und/oder Schrittmacher) oder vorherige Diagnose eines angeborenen langen QT-Syndroms oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 % im Screening-Echokardiogramm.
20. Vorgeschichte eines zerebralen Gefäßunfalls oder Schlaganfalls innerhalb der letzten 2 Jahre.
21. Unkontrollierter Bluthochdruck (>160/100 mm Hg).
22. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen 3. oder 4. Grades, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie TTI-101 (Hydroxyl-Naphthalin-Sulfonamide) zurückzuführen sind.
23. Vorherige Behandlung der aktuellen Malignität mit einem STAT-Hemmer.