Otevřená studie fáze I/II hodnotící bezpečnost a účinnost kombinace inhibice STAT3 (TTI-101) s anti-PD-1 terapií (Pembrolizumab) u pacientů s recidivujícím nebo metastatickým (RM) spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (HNSCC)

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zapojení účastníků

Účastníci mohou být zařazeni do studie, pouze pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

Kritéria zahrnutí – pouze fáze II

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza HNSCC, pro kterou není dostupná standardní kurativní terapie.
2. Žádná předchozí léčba protilátkou anti-PD-1 (např. nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), stejně jako anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 protilátka nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body.

3. Vhodné pro pembrolizumab v monoterapii.

   1. Léčba přední linie pro ty, jejichž nádory exprimují PD L1 (CPS ≥1) NEBO
   2. Léčba první linie pro ty, kteří netolerují chemoterapii podle úsudku ošetřujícího lékaře NEBO
   3. Jako druhá linie nebo vyšší linie terapie.

Kritéria zahrnutí – pouze fáze I

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza invazivní malignity solidního tumoru, pro kterou není dostupná standardní kurativní nebo život prodlužující terapie NEBO
2. Splňuje všechna výše uvedená kritéria pro zařazení do studie fáze II.

Kritéria začlenění – bezpečnost i fáze II

1. Účastníci – muži/ženy, kteří jsou v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
2. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně popsáno v příloze 3 tohoto protokolu během období léčby a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

3. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v Dodatku 3 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3.
4. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
5. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
6. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 21 dnů před první dávkou studijní intervence.
7. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce (Tabulka 4). Vzorky musí být odebrány do 14 dnů před zahájením studijní intervence.
8. Schopný spolknout tobolky TT1-101 celé.

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení účastníků:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před zahájením léčby (viz Příloha 3). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

2. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 3 týdnů před zahájením léčby.

   Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí stav s následujícími výjimkami: Způsobilí jsou účastníci s ≤ 2. stupněm neuropatie. Účastníci s endokrinními souvisejícími AE stupně ≤2 vyžadující léčbu nebo hormonální substituci jsou způsobilí.

3. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
4. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podávání usmrcených nebo mRNA vakcín je povoleno.
5. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 3 týdnů před první dávkou studijní intervence.
6. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
7. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Nejsou vyloučeni účastníci s bazaliomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii.
8. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
9. Má závažnou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
10. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
11. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
12. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.

13. Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) se mohou zúčastnit, pokud splňují všechny následující požadavky na způsobilost:

    1. Musí být na antiretrovirovém režimu s důkazem alespoň dvou nedetekovatelných virových zátěží během posledních 6 měsíců na stejném režimu; poslední nedetekovatelná virová zátěž musí být během posledních 12 týdnů.
    2. Musí mít počet CD4 ≥ 250 buněk/mcL za posledních 6 měsíců při stejném antiretrovirovém režimu a nesmějí mít počet CD4 < 200 buněk/mcL za poslední 2 roky, pokud to nebylo považováno za související s rakovinou a/ nebo chemoterapií indukovaná suprese kostní dřeně.
    3. U pacientů, kteří podstoupili chemoterapii v posledních 6 měsících, je povolen počet CD4 < 250 buněk/mcL během chemoterapie, pokud virová nálož byla během stejné chemoterapie nedetekovatelná.
    4. Musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž a počet CD4 ≥250 buněk/mcL do 7 dnů od zařazení.
    5. V současné době nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce a nesmí mít oportunní infekci během posledních 6 měsíců.
14. Má známou aktivní infekci virem hepatitidy B (definovaná jako detekce RNA hepatitidy B) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA).
15. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
16. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
17. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
18. Prodělal alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu nebo kostní dřeně.
19. Významně narušená srdeční funkce, jako je nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání s třídou III nebo IV New York Heart Association (NYHA), infarkt myokardu během posledních 12 měsíců před vstupem do studie; známky perikardiálního výpotku, závažné arytmie (včetně prodloužení QTc > 470 ms a/nebo kardiostimulátoru) nebo předchozí diagnóza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo ejekční frakce levé komory < 50 % na screeningovém echokardiogramu.
20. Cévní mozková příhoda nebo cévní mozková příhoda v anamnéze během předchozích 2 let.
21. Nekontrolovaná hypertenze (>160/100 mm Hg).
22. Historie alergických reakcí stupně 3 nebo 4 připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako TTI-101 (hydroxyl-naftalensulfonamidy).
23. Předchozí léčba současné malignity inhibitorem STAT.