Fase I/II åbent studie, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten ved at kombinere STAT3-hæmning (TTI-101) med anti-PD-1-terapi (Pembrolizumab) hos patienter med recidiverende eller metastatisk (RM) hoved- og halspladecellecarcinom (HNSCC)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier for deltagere

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

Inklusionskriterier - kun fase II

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af HNSCC, for hvilken der ikke er tilgængelig standard kurativ terapi.
2. Ingen forudgående behandling med et anti-PD-1 antistof (f.eks. nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), såvel som anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways.

3. Egnet til enkeltstof pembrolizumab.

   1. Frontlinjebehandling for dem, hvis tumorer udtrykker PD L1 (CPS ≥1) ELLER
   2. Frontlinjeterapi for dem, der ikke kan tåle kemoterapi efter den behandlende læges vurdering ELLER
   3. Som anden linje eller større terapilinje.

Inklusionskriterier - kun fase I

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en invasiv solid tumor malignitet, for hvilken der ikke findes nogen standard kurativ eller livsforlængende behandling ELLER
2. Opfylder alle ovenstående inklusionskriterier for fase II-studiet.

Inklusionskriterier - både sikkerhed og fase II

1. Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
2. En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i bilag 3 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

3. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER
   2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
4. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
5. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
6. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG skal evalueres inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
7. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (tabel 4). Prøver skal indsamles inden for 14 dage før start af undersøgelsesintervention.
8. I stand til at sluge TT1-101 kapsler hele.

Ekskluderingskriterier:

Udelukkelseskriterier for deltagere:

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før påbegyndelse af behandling (se bilag 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

2. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 3 uger før påbegyndelse af behandlingen.

   Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline med følgende undtagelser: Deltagere med ≤ grad 2 neuropati er kvalificerede. Deltagere med endokrin-relaterede AE'er Grad ≤2, der kræver behandling eller hormonudskiftning, er kvalificerede.

3. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
4. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte eller mRNA-vacciner er tilladt.
5. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
6. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
7. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
8. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
9. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
10. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
11. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
12. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

13. Human Immundefekt Virus (HIV)-inficerede (HIV1/2 antistof-positive) patienter kan deltage, HVIS de opfylder alle følgende berettigelseskrav:

    1. De skal være på et antiretroviralt regime med tegn på mindst to upåviselige virusbelastninger inden for de seneste 6 måneder på samme kur; den seneste uopdagelige virusmængde skal være inden for de seneste 12 uger.
    2. De skal have et CD4-tal ≥250 celler/mcL i løbet af de sidste 6 måneder på samme antiretrovirale regime og må ikke have haft et CD4-tal <200 celler/mcL i løbet af de sidste 2 år, medmindre det blev anset for at være relateret til canceren og/ eller kemoterapi-induceret knoglemarvssuppression.
    3. For patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de seneste 6 måneder, er et CD4-tal <250 celler/mcL under kemoterapi tilladt, så længe virusbelastningen ikke kunne påvises under den samme kemoterapi.
    4. De skal have en upåviselig virusmængde og et CD4-tal ≥250 celler/mcL inden for 7 dage efter tilmelding.
    5. De må ikke i øjeblikket modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion og må ikke have haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 6 måneder.
14. Har en kendt aktiv Hepatitis B (defineret som Hepatitis B RNA påvist) eller kendt aktiv Hepatitis C virus (defineret som HCV RNA påvist) infektion.
15. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
16. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
17. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
18. Har fået et allogent væv/fast organ eller knoglemarvstransplantation.
19. Signifikant svækket hjertefunktion såsom ustabil angina pectoris, kongestiv hjerteinsufficiens med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV, myokardieinfarkt inden for de sidste 12 måneder før start af forsøget; tegn på perikardiel effusion, alvorlig arytmi (inklusive QTc-forlængelse på >470 ms og/eller pacemaker) eller tidligere diagnosticering af medfødt langt QT-syndrom eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 % på screeningsekkokardiogram.
20. Anamnese med cerebral vaskulær ulykke eller slagtilfælde inden for de foregående 2 år.
21. Ukontrolleret hypertension (>160/100 mm Hg).
22. Anamnese med grad 3 eller 4 allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som TTI-101 (hydroxyl-naphthalensulfonamider).
23. Tidligere behandling af den aktuelle malignitet med en STAT-hæmmer.