Studio in aperto di fase I/II che valuta la sicurezza e l'efficacia della combinazione dell'inibizione STAT3 (TTI-101) con la terapia anti-PD-1 (Pembrolizumab) in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) ricorrente o metastatico (RM)

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione dei partecipanti

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

Criteri di inclusione - solo fase II

1. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di HNSCC per la quale non è disponibile alcuna terapia curativa standard.
2. Nessun precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1 (ad es. nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), nonché anticorpo anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario.

3. Appropriato per il singolo agente pembrolizumab.

   1. Terapia di prima linea per coloro i cui tumori esprimono PD L1 (CPS ≥1) OR
   2. Terapia di prima linea per coloro che non possono tollerare la chemioterapia secondo il giudizio del medico curante OPPURE
   3. Come seconda linea o linea più ampia di terapia.

Criteri di inclusione - solo fase I

1. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di un tumore maligno solido invasivo, per il quale non è disponibile alcuna terapia standard curativa o che prolunghi la vita OPPURE
2. Soddisfa tutti i criteri di inclusione di cui sopra per lo studio di fase II.

Criteri di inclusione - sia sicurezza che fase II

1. Partecipanti maschi/femmine che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
2. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

3. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
4. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
5. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
6. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 21 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
7. Avere una funzione organica adeguata come definito nella tabella seguente (Tabella 4). I campioni devono essere raccolti entro 14 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
8. In grado di deglutire le capsule TT1-101 intere.

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione dei partecipanti:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento (vedi Appendice 3). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

2. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento.

   I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a precedenti terapie a ≤ Grado 1 o al basale con le seguenti eccezioni: I partecipanti con neuropatia ≤ Grado 2 sono idonei. Sono ammissibili i partecipanti con eventi avversi endocrini di grado ≤2 che richiedono trattamento o sostituzione ormonale.

3. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
4. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi o mRNA.
5. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 3 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
6. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
7. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
8. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
9. Ha una grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
10. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
11. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
12. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.

13. I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV1/2 positivo) possono partecipare SE soddisfano tutti i seguenti requisiti di idoneità:

    1. Devono essere in regime antiretrovirale con evidenza di almeno due cariche virali non rilevabili negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime; la carica virale non rilevabile più recente deve essere nelle ultime 12 settimane.
    2. Devono avere una conta dei CD4 ≥250 cellule/mcL negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime antiretrovirale e non devono aver avuto una conta dei CD4 <200 cellule/mcL negli ultimi 2 anni, a meno che non sia stata ritenuta correlata al cancro e/ o soppressione del midollo osseo indotta dalla chemioterapia.
    3. Per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia negli ultimi 6 mesi, è consentita una conta di CD4 <250 cellule/mcL durante la chemioterapia, a condizione che le cariche virali non siano rilevabili durante la stessa chemioterapia.
    4. Devono avere una carica virale non rilevabile e una conta di CD4 ≥250 cellule/mcL entro 7 giorni dall'arruolamento.
    5. Non devono essere attualmente sottoposti a terapia profilattica per un'infezione opportunistica e non devono aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 6 mesi.
14. Ha un'infezione da virus dell'epatite B attiva nota (definita come RNA dell'epatite B rilevata) o un'infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come RNA dell'HCV rilevata).
15. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
16. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
17. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
18. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico o di midollo osseo.
19. - Funzione cardiaca significativamente compromessa come angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia con classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi prima dell'ingresso nello studio; segni di versamento pericardico, grave aritmia (incluso prolungamento dell'intervallo QTc >470 ms e/o pacemaker) o precedente diagnosi di sindrome congenita del QT lungo o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% all'ecocardiogramma di screening.
20. Storia di incidente vascolare cerebrale o ictus nei 2 anni precedenti.
21. Ipertensione incontrollata (>160/100 mm Hg).
22. Storia di reazioni allergiche di grado 3 o 4 attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a TTI-101 (idrossil-naftalene sulfamidici).
23. Precedente trattamento del tumore maligno in corso con un inibitore STAT.