Étude randomisée multicentrique de phase 2 sur l'efficacité et l'innocuité de l'AK105 associé au chlorhydrate d'anrotinib chez des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique récurrent/réfractaire

Critère d'intégration:

Les patients doivent satisfaire à tous les critères suivants pour être inclus dans l'étude :

1. Les sujets se sont portés volontaires pour participer à l'étude et ont signé le formulaire de consentement éclairé, avec une bonne observance ;
2. Âge : 18-75 ans (lors de la signature du formulaire de consentement éclairé) ; Score ECOG : 0 ou 1 ; La durée de vie prévue est supérieure à 3 mois;
3. Le patient a été diagnostiqué comme lymphome de Hodgkin classique (LHc) par histopathologie (le diagnostic histopathologique est basé sur l'échantillon pathologique de tissu tumoral dans les 3 ans précédant la première administration, et confirmé par le centre ; si plus de 3 ans plus tard, le patient a besoin être diagnostiqué par biopsie au centre de recherche);
4. Le sujet doit être un CHL avec récidive (progression de la maladie confirmée après un traitement récent) ou incurable (échec de la rémission complète ou partielle après un traitement récent), et doit répondre à l'un des critères suivants : a) recevoir une greffe de cellules souches autologues après une chimiothérapie de sauvetage, et puis rechute ou progression ; b) Pour les sujets qui ne peuvent pas ou ne veulent pas recevoir une autogreffe de cellules souches, ils doivent avoir reçu ≥ un traitement systémique standard de première ligne (y compris un traitement PD-1) ; Pour les patients difficiles à traiter, cela signifie que le cours du traitement ≥ 2 cycles n'atteint pas la PR, ou que le traitement ≥ 4 cycles n'atteint pas la RC. Si le meilleur effet ou la raison de l'arrêt du traitement est la MP, le nombre de cures n'est pas requis ; Pour les patients en récidive, ils ont au moins reçu une chimiothérapie de première intention dans un proche avenir avant la récidive ;
5. Ceux qui ont utilisé des médicaments de chimiothérapie avant la première administration doivent arrêter de prendre des médicaments pendant plus de 4 semaines (mitomycine ou nitrosourées, plus de 6 semaines), ceux qui ont subi une intervention chirurgicale, une thérapie moléculaire ciblée, un traitement de médecine traditionnelle chinoise avec des indications anti-tumorales , et la radiothérapie doivent arrêter de prendre des médicaments pendant plus de 4 semaines, et ceux qui ont utilisé des anticorps (tels que le brentuximab vedotin) doivent arrêter de prendre des médicaments pendant plus de 12 semaines. De plus, tous les événements indésirables (à l'exception de la perte de cheveux) se sont produits dans le traitement ont été stabilisés et sont revenus au niveau standard d'admission et de sortie ou de toxicité ≤ Grade 1 (NCI CTCAE Version 5.0) ;
6. Selon l'évaluation CT ou IRM, il existe au moins une lésion tumorale qui peut être mesurée par imagerie dans deux directions verticales (selon la norme de Lugano 2014, la longueur des lésions intraganglionnaires est> 15 mm, et le diamètre le plus long des lésions extranodales est> 10mm);

7. Les organes principaux fonctionnent bien et répondent aux normes suivantes :

   je. L'examen sanguin de routine était conforme (pas de transfusion sanguine et correction par des médicaments stimulateurs hématopoïétiques dans les 14 jours précédant le dépistage) : hémoglobine (HGB) ≥ 80 g/L ; Valeur absolue des neutrophiles (NEUT) ≥ 1,0 × 109/L； Numération plaquettaire (PLT) ≥ 80 × 109/L； ii. L'examen biochimique doit répondre aux exigences suivantes : bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (lymphome impliquant une obstruction hépatique ou biliaire ≤ 5 × LSN）； Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min ; iii. Le test de la fonction de coagulation sanguine doit répondre aux exigences suivantes : temps de prothrombine (PT), temps de thromboplastine partielle activée (APTT) et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN (sans traitement anticoagulant) ; IV. Évaluation par échocardiographie Doppler couleur : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.

8. Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives (telles qu'un dispositif intra-utérin, une pilule contraceptive ou un préservatif) pendant la période d'étude et dans les 6 mois suivant la fin de l'étude ; Le test de grossesse sérique ou urinaire était négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion de l'étude, et doit être des sujets non allaitants ; Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une contraception pendant la période d'étude et dans les 6 mois suivant la fin de la période d'étude.

Critère d'exclusion:

La présence de l'un des éléments suivants exclura un patient de l'inscription :

1. Lymphome nodulaire principalement lymphome de Hodgkin ou lymphome de la zone grise ;
2. Le lymphome hodgkinien classique implique le système nerveux central ;
3. Participé à une recherche expérimentale sur un médicament ou reçu un traitement de recherche dans les 4 semaines précédant la première administration, ou reçu un traitement médicamenteux anti-angiogenèse dans le passé (y compris, mais sans s'y limiter, le bevacizumab, etc. );
4. Sujets atteints ou suspectés de maladies auto-immunes actives, ou ayant souffert de maladies auto-immunes et présentant un risque élevé de récidive, y compris, mais sans s'y limiter, les maladies neurologiques liées au système immunitaire, la sclérose en plaques, la neuropathie auto-immune (démyélinisante), le syndrome de Guillain Barre, la myasthénie grave, lupus érythémateux disséminé (LES), maladies du tissu conjonctif, sclérodermie Les maladies inflammatoires de l'intestin comprennent la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, l'hépatite auto-immune La nécrolyse épidermique toxique (NET) ou le syndrome de Stevens Johnson, etc. contrôlés par hormonothérapie substitutive et/ou corticoïdes physiologiques peuvent être inclus dans le groupe. Pour les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde et/ou d'autres maladies articulaires, syndrome S-J ou psoriasis pouvant être contrôlés par des médicaments locaux, ou les sujets avec des tests sérologiques positifs, tels que les anticorps antinucléaires (ANA) Ou les sujets avec des anticorps antithyroïdiens positifs doivent évaluer s'il y a atteinte de l'organe cible et si un traitement systémique peut être nécessaire. Exclure les sujets présentant une atteinte de l'organe cible et qui ont besoin d'un traitement systémique) ;
5. Sujets qui doivent utiliser des glucocorticoïdes (> 10 mg/jour de dose équivalente de prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs pour un traitement systémique dans les 14 jours précédant la première administration. Les exceptions suivantes sont exclues : ① S'il n'y a pas de maladie auto-immune active, il est permis d'utiliser des corticostéroïdes inhalés ou locaux et la dose thérapeutique de prednisone ≤ 10 mg/jour ; ② Corticostéroïdes locaux, intraoculaires, articulaires, nasaux ou inhalés (très faible absorption systémique) ; ③ Glucocorticoïde en tant que médicament préventif de l'hypersensibilité (comme un médicament avant l'examen CT);
6. Inoculer le vaccin vivant ou le vaccin à ARNm dans les 4 semaines précédant la première administration ;
7. Avoir reçu une allogreffe d'organe ou une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ;
8. Une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques a été réalisée dans les 3 mois précédant la première administration ;
9. Connu pour avoir une tuberculose pulmonaire active ;
10. Avoir des antécédents d'immunodéficience, y compris de séropositivité au VIH ou d'autres maladies d'immunodéficience acquises ou congénitales ;
11. Sujets ayant des antécédents connus de pneumonie interstitielle, de pneumonie non infectieuse ou de pneumonie interstitielle fortement suspectée ; Ou sujets susceptibles d'interférer avec la détection ou le traitement d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament ;
12. Patients présentant des signes physiques ou des antécédents médicaux de saignement ; Dans les 4 semaines précédant la première administration, tout événement hémorragique ≥ CTC AE niveau 3 (tel que saignement gastro-intestinal, perforation, etc.) est survenu ;

13. Maladies compliquées et antécédents médicaux :

    1. Il a eu ou souffre actuellement d'autres tumeurs malignes dans les 3 ans. Les deux conditions suivantes peuvent être incluses dans le groupe : pour les autres tumeurs malignes traitées par une seule opération, la survie sans maladie (DFS) de 5 années consécutives a été atteinte ; Carcinome cervical in situ guéri, cancer de la peau non mélanome et tumeur superficielle de la vessie [Ta (tumeur non invasive), Tis (carcinome in situ) et T1 (tumeur infiltrant la membrane basale)] ;
    2. De nombreux facteurs affectent la médecine orale (tels que l'incapacité à avaler, la diarrhée chronique et l'obstruction intestinale) ;
    3. Ceux qui ont des antécédents d'abus de substances psychotropes et qui sont incapables d'arrêter de fumer ou qui ont des troubles mentaux ;

    4. Sujets atteints d'une maladie grave et/ou incontrôlable, y compris :

       1. Mauvais contrôle de la pression artérielle (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg);
       2. Patients atteints d'ischémie myocardique ou d'infarctus du myocarde de grade ≥ 2, d'arythmie (y compris QTc masculin ≥ 450 ms (homme), QTc ≥ 470 ms (femme)) et d'insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 2 (classification NYHA) ;
       3. Infection grave active ou non contrôlée (infection ≥ CTC AE niveau 2) ;
       4. Antécédents connus de maladie hépatique avec signification clinique. Y compris l'hépatite virale. Les personnes connues pour être porteuses du virus de l'hépatite B (VHB) doivent être exclues de l'infection active par le VHB, c'est-à-dire que l'ADN du VHB est positif (> 2500 copies/mL ou> 500 UI/mL, et supérieur à la limite supérieure de la normale évaluer); Infection connue par le virus de l'hépatite C (VHC) et ARN du VHC positif (> 1 × 103 copies/mL), ou autres maladies hépatiques décompensées ;
       5. Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale ;
       6. Sujets présentant un épanchement pleural incontrôlé, un épanchement péricardique ou une ascite nécessitant un drainage répété ;
       7. Mauvais contrôle du diabète (FBG>10mmol/L);
       8. Le test d'urine de routine indique que les protéines urinaires sont ≥++, et la quantité de protéines urinaires sur 24 heures est confirmée comme étant supérieure à 1,0 g ;
14. Dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, il a reçu le traitement de médicaments brevetés chinois avec des indications antitumorales spécifiées dans le manuel de médicaments approuvé par la NMPA (y compris la capsule cantharis composée, l'injection Kangai, la capsule/injection Kanglaite, l'injection Aidi, Brucea injection/capsule d'huile de javanica, comprimé/injection Xiaoaiping, capsule de cinobufagin, etc.);
15. Selon le jugement de l'investigateur, il existe des maladies concomitantes qui mettent gravement en danger la sécurité du sujet ou affectent l'achèvement de l'étude, ou des sujets qui pensent qu'il existe d'autres raisons qui ne conviennent pas à l'inclusion.