Estudo randomizado multicêntrico de fase 2 para a eficácia e segurança de AK105 combinado com cloridrato de anrotinibe em pacientes com linfoma de Hodgkin clássico recorrente/refratário

Critério de inclusão:

Os pacientes devem satisfazer todos os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. Os indivíduos se voluntariaram para participar do estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, com boa adesão;
2. Idade: 18-75 (ao assinar o termo de consentimento informado); Pontuação ECOG: 0 ou 1; O tempo de vida esperado é superior a 3 meses;
3. O paciente foi diagnosticado como linfoma de Hodgkin clássico (cHL) por histopatologia (o diagnóstico histopatológico é baseado no espécime patológico de tecido tumoral dentro de 3 anos antes da primeira administração e confirmado pelo centro; se mais de 3 anos depois, o paciente precisa ser diagnosticado por biópsia no centro de pesquisa);
4. O sujeito deve ser um cHL com recorrência (progressão da doença confirmada após tratamento recente) ou intratável (remissão completa ou parcial falhou após tratamento recente) e deve atender a qualquer um dos seguintes critérios: a) receber transplante autólogo de células-tronco após quimioterapia de resgate e então recaída ou progresso; b) Para indivíduos que não podem ou não querem receber transplante autólogo de células-tronco, eles devem ter recebido ≥ tratamento sistêmico padrão de primeira linha (incluindo tratamento PD-1); Para pacientes difíceis de tratar, isso significa que o curso de tratamento ≥ 2 ciclos não atinge PR ou o tratamento ≥ 4 ciclos não atinge CR. Se o melhor efeito ou o motivo do fim do tratamento for a DP, não é necessário o número de ciclos de tratamento; Para pacientes com recorrência, eles receberam pelo menos quimioterapia de primeira linha em um futuro próximo antes da recorrência;
5. Aqueles que usaram drogas quimioterápicas antes da primeira administração precisam parar de tomar drogas por mais de 4 semanas (mitomicina ou nitrosoureas, mais de 6 semanas), aqueles que receberam cirurgia, terapia alvo molecular, tratamento de medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais , e radioterapia precisam parar de tomar drogas por mais de 4 semanas, e aqueles que usaram drogas de anticorpos (como brentuximabe vedotina) precisam parar de tomar drogas por mais de 12 semanas, Além disso, todos os eventos adversos (exceto queda de cabelo) ocorreram no tratamento foram estabilizados e retornaram ao nível padrão de admissão e alta ou toxicidade ≤ Grau 1 (NCI CTCAE versão 5.0);
6. De acordo com a avaliação por TC ou RM, há pelo menos uma lesão tumoral que pode ser medida por imagem em duas direções verticais (de acordo com o padrão de Lugano de 2014, o comprimento das lesões intranodais é> 15 mm e o maior diâmetro das lesões extranodais é> 10mm);

7. Os principais órgãos funcionam bem e atendem aos seguintes padrões:

   eu. O exame de sangue de rotina estava em linha (sem transfusão de sangue e correção com drogas estimuladoras hematopoiéticas até 14 dias antes da triagem): hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/L; Valor absoluto de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,0 × 109/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 80 × 109/L; ii. O exame bioquímico deve atender aos seguintes requisitos: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN); Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN (linfoma envolvendo fígado ou obstrução biliar ≤ 5 × LSN）； Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 50ml/min; iii. O teste de função da coagulação sanguínea deve atender aos seguintes requisitos: tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN (sem tratamento anticoagulante); 4. Avaliação ecocardiográfica com Doppler colorido: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.

8. Indivíduos do sexo feminino em idade reprodutiva devem concordar em usar medidas contraceptivas (como dispositivo intra-uterino, pílula anticoncepcional ou preservativo) durante o período do estudo e dentro de 6 meses após o término do estudo; O teste de gravidez de soro ou urina foi negativo dentro de 7 dias antes da inclusão no estudo e deve ser de mulheres não lactantes; Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar contracepção durante o período do estudo e dentro de 6 meses após o final do período do estudo.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um paciente da inscrição:

1. Linfóide nodular principalmente linfoma de Hodgkin ou linfoma de área cinzenta;
2. O linfoma de Hodgkin clássico envolve o sistema nervoso central;
3. Participou em pesquisa de drogas experimentais ou recebeu tratamento de pesquisa dentro de 4 semanas antes da primeira administração, ou recebeu tratamento medicamentoso relacionado à angiogênese no passado (incluindo, entre outros, bevacizumabe, etc.);
4. Indivíduos com ou com suspeita de doenças autoimunes ativas, ou que sofreram de doenças autoimunes e estão em alto risco de recorrência, incluindo, entre outros, doenças neurológicas relacionadas ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain Barre, miastenia gravis, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia Doença inflamatória intestinal inclui doença de Crohn e colite ulcerativa, hepatite autoimune Necrólise epidérmica tóxica (NET) ou síndrome de Stevens Johnson, etc. (Nota: indivíduos com vitiligo, eczema e diabetes tipo I controlados por terapia de reposição hormonal e/ou corticoides fisiológicos podem ser incluídos no grupo. Para indivíduos com artrite reumatóide e/ou outras doenças articulares, síndrome S-J ou psoríase que pode ser controlada por medicação local, ou indivíduos com testes sorológicos positivos, como anticorpo antinuclear (ANA) ou indivíduos com anticorpo antitireoidiano positivo, deve-se avaliar se há envolvimento do órgão-alvo e se o tratamento sistêmico pode ser necessário. Excluir indivíduos com envolvimento de órgãos-alvo e que necessitem de tratamento sistêmico);
5. Indivíduos que necessitem usar glicocorticoide (dose equivalente >10mg/dia de prednisona) ou outras drogas imunossupressoras para tratamento sistêmico até 14 dias antes da primeira administração. Excluem-se as seguintes exceções: ① Se não houver doença autoimune ativa, é permitido o uso de corticosteroides inalatórios ou locais e a dose terapêutica de prednisona ≤ 10mg/dia; ② Corticosteróides locais, intraoculares, da cavidade articular, nasais ou inalatórios (absorção sistêmica muito baixa); ③ Glicocorticóide como medicamento preventivo para hipersensibilidade (como medicamento antes do exame de TC);
6. Inocular vacina viva ou vacina de mRNA dentro de 4 semanas antes da primeira administração;
7. Recebeu transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;
8. Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas foi realizado dentro de 3 meses antes da primeira administração;
9. Conhecido por ter tuberculose pulmonar ativa;
10. Ter histórico de imunodeficiência, incluindo HIV positivo ou outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congênitas;
11. Indivíduos com história conhecida de pneumonia intersticial, pneumonia não infecciosa ou pneumonia intersticial altamente suspeita; Ou indivíduos que possam interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas;
12. Pacientes com evidência física ou histórico médico de sangramento; Dentro de 4 semanas antes da primeira administração, ocorreu qualquer evento hemorrágico ≥ CTC AE nível 3 (como sangramento gastrointestinal, perfuração, etc.);

13. Doenças complicadas e histórico médico:

    1. Ele teve ou está sofrendo de outros tumores malignos há 3 anos. As duas condições a seguir podem ser incluídas no grupo: para outros tumores malignos tratados por operação única, a sobrevida livre de doença (DFS) de 5 anos consecutivos foi alcançada; Carcinoma cervical in situ curado, câncer de pele não melanoma e tumor superficial da bexiga [Ta (tumor não invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (membrana basal infiltrante do tumor)];
    2. Existem muitos fatores que afetam a medicina oral (como incapacidade de engolir, diarreia crônica e obstrução intestinal);
    3. Aqueles que têm histórico de abuso de substâncias psicotrópicas e são incapazes de parar ou têm transtornos mentais;

    4. Indivíduos com qualquer doença grave e/ou incontrolável, incluindo:

       1. Mau controle da pressão arterial (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
       2. Pacientes com isquemia miocárdica ≥ grau 2 ou infarto do miocárdio, arritmia (incluindo QTc masculino ≥ 450ms (homem), QTc ≥ 470ms (feminino)) e insuficiência cardíaca congestiva ≥ grau 2 (classificação da NYHA);
       3. Infecção grave ativa ou não controlada (≥ infecção CTC AE nível 2);
       4. História conhecida de doença hepática com significado clínico. Incluindo hepatite viral. As pessoas sabidamente portadoras do vírus da hepatite B (VHB) devem ser excluídas da infecção ativa do VHB, ou seja, o DNA do VHB é positivo (>2500 cópias/mL ou>500 UI/mL e maior que o limite superior da normalidade valor); Infecção conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV) e HCV RNA positivo (>1 × 103 cópias/mL) ou outras doenças hepáticas descompensadas;
       5. Insuficiência renal requerendo hemodiálise ou diálise peritoneal;
       6. Indivíduos com derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem drenagem repetida;
       7. Mau controle do diabetes (FBG>10mmol/L);
       8. O teste de urina de rotina indica que a proteína na urina é ≥++ e a quantidade de proteína na urina de 24 horas é confirmada como superior a 1,0 g;
14. Dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ele recebeu o tratamento de medicamentos patenteados chineses com indicações antitumorais especificadas no manual de medicamentos aprovado pela NMPA (incluindo cápsula cantharis composta, injeção de Kangai, cápsula/injeção de Kanglaite, injeção de Aidi, Brucea injeção/cápsula de óleo javanica, comprimido/injeção Xiaoaiping, cápsula de cinobufagina, etc.);
15. De acordo com o julgamento do investigador, existem doenças concomitantes que colocam seriamente em risco a segurança do sujeito ou afetam a conclusão do estudo, ou sujeitos que acreditam que existem outros motivos que não são adequados para inclusão.