Fase 2 multicenter randomiseret undersøgelse af effektiviteten og sikkerheden af ​​AK105 kombineret med anrotinib hydrochlorid hos patienter med recidiverende/refraktær klassisk Hodgkins lymfom

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at blive optaget i undersøgelsen:

1. Forsøgspersoner meldte sig frivilligt til at deltage i undersøgelsen og underskrev den informerede samtykkeformular med god overholdelse;
2. Alder: 18-75 (når du underskriver den informerede samtykkeformular); ECOG-score: 0 eller 1; Den forventede levetid er mere end 3 måneder;
3. Patienten blev diagnosticeret som klassisk Hodgkins lymfom (cHL) ved histopatologi (den histopatologiske diagnose er baseret på den patologiske prøve af tumorvæv inden for 3 år før den første administration, og bekræftet af centret; hvis mere end 3 år senere, har patienten behov for at blive diagnosticeret ved biopsi i forskningscentret);
4. Forsøgspersonen skal være en cHL med recidiv (sygdomsprogression bekræftet efter nylig behandling) eller intraktabel (komplet eller delvis remission mislykkedes efter nylig behandling), og skal opfylde et af følgende kriterier: a) modtage autolog stamcelletransplantation efter redningskemoterapi, og derefter tilbagefald eller fremskridt; b) For forsøgspersoner, der ikke kan eller ønsker at modtage autolog stamcelletransplantation, skal de have modtaget ≥ førstelinje standard systemisk behandling (inklusive PD-1 behandling); For patienter, der er svære at behandle, betyder det, at behandlingsforløbet ≥ 2 cyklusser ikke når PR, eller at behandlingen ≥ 4 cyklusser ikke når CR. Hvis den bedste effekt eller årsagen til behandlingens afslutning er PD, er antallet af behandlingsforløb ikke påkrævet; For patienter med recidiv har de som minimum modtaget førstelinje kemoterapi i den nærmeste fremtid før recidiv;
5. De, der har brugt kemoterapipræparater før den første administration, skal stoppe med at tage medicin i mere end 4 uger (mitomycin eller nitrosoureas, mere end 6 uger), dem, der har modtaget kirurgi, molekylær målrettet behandling, traditionel kinesisk medicinbehandling med antitumorindikationer , og strålebehandling skal stoppe med at tage medicin i mere end 4 uger, og dem, der har brugt antistoflægemidler (såsom brentuximab vedotin), skal stoppe med at tage medicin i mere end 12 uger. Derudover forekom alle bivirkninger (undtagen hårtab) i behandlingen er blevet stabiliseret og returneret til standardniveauet for indlæggelse og udskrivelse eller ≤ grad 1 toksicitet (NCI CTCAE Version 5.0);
6. Ifølge CT- eller MR-evaluering er der mindst én tumorlæsion, der kan måles ved billeddannelse i to lodrette retninger (ifølge Lugano-standarden fra 2014 er længden af ​​intranodale læsioner>15 mm, og den længste diameter af ekstranodale læsioner er> 10 mm);

7. Hovedorganerne fungerer godt og opfylder følgende standarder:

   jeg. Blodrutineundersøgelsen var på linje (ingen blodtransfusion og korrektion med hæmatopoietiske stimulatorer inden for 14 dage før screening): hæmoglobin (HGB) ≥ 80 g/L; Neutrofil absolut værdi (NEUT) ≥ 1,0 × 109/L； Blodpladeantal (PLT) ≥ 80 × 109/L； ii. Biokemisk undersøgelse skal opfylde følgende krav: total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 gange den øvre normalgrænse (ULN); Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (lymfom, der involverer lever- eller galdeobstruktion ≤ 5 × ULN）； Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance; iii. Blodkoagulationsfunktionstesten skal opfylde følgende krav: protrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (uden antikoaguleringsbehandling); Iv. Farve Doppler ekkokardiografi evaluering: venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.

8. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør acceptere at bruge præventionsmidler (såsom intrauterin enhed, p-pille eller kondom) i løbet af undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen; Serum- eller uringraviditetstesten var negativ inden for 7 dage før undersøgelsen blev inkluderet og skal være ikke-ammende personer; Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge prævention i løbet af undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesperioden.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelse af et eller flere af følgende vil udelukke en patient fra tilmelding:

1. Nodulær lymfoid hovedsageligt Hodgkins lymfom eller grå område lymfom;
2. Klassisk hodgkins lymfom involverer centralnervesystemet;
3. Deltog i eksperimentel lægemiddelforskning eller modtog forskningsbehandling inden for 4 uger før den første administration, eller modtog anti-angiogenese-relateret lægemiddelbehandling i fortiden (inklusive men ikke begrænset til bevacizumab osv.);
4. Personer med eller mistænkt for aktive autoimmune sygdomme, eller som har lidt af autoimmune sygdomme og har høj risiko for tilbagefald, herunder men ikke begrænset til immunrelaterede neurologiske sygdomme, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain Barre syndrom, myasthenia gravis, systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi Inflammatorisk tarmsygdom omfatter Crohns sygdom og colitis ulcerosa, autoimmun hepatitis Toksisk epidermal nekrolyse (TEN) eller Stevens Johnsons syndrom osv. (Bemærk: personer med vitiligo, eksem og type I diabetes styret af hormonsubstitutionsterapi og/eller fysiologiske kortikosteroider kan indgå i gruppen. For forsøgspersoner med leddegigt og/eller andre ledsygdomme, S-J syndrom eller psoriasis, der kan kontrolleres med lokal medicin, eller forsøgspersoner med positive serologiske tests, såsom antinukleært antistof (ANA) eller forsøgspersoner med positivt antithyreoidea-antistof bør vurdere, om der er målorganinvolvering og om systemisk behandling kan være påkrævet. Udelukke forsøgspersoner med målorganinvolvering og som har behov for systemisk behandling);
5. Forsøgspersoner, der skal bruge glukokortikoid (>10 mg/dag ækvivalent dosis af prednison) eller andre immunsuppressive lægemidler til systemisk behandling inden for 14 dage før den første administration. Følgende undtagelser er udelukket: ① Hvis der ikke er nogen aktiv autoimmun sygdom, er det tilladt at bruge inhalerede eller lokale kortikosteroider og den terapeutiske dosis af prednison ≤ 10 mg/dag; ② Lokale, intraokulære, artikulære hulrum, nasale eller inhalerede kortikosteroider (meget lav systemisk absorption); ③ Glukokortikoid som et forebyggende lægemiddel mod overfølsomhed (såsom lægemiddel før CT-undersøgelse);
6. Inokuler levende vaccine eller mRNA-vaccine inden for 4 uger før den første administration;
7. Har modtaget allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
8. Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation blev udført inden for 3 måneder før den første administration;
9. Kendt for at have aktiv lungetuberkulose;
10. Har en historie med immundefekt, herunder HIV-positive eller andre erhvervede eller medfødte immundefektsygdomme;
11. Personer med kendt historie med interstitiel lungebetændelse, ikke-infektiøs lungebetændelse eller stærkt mistænkt interstitiel lungebetændelse; Eller forsøgspersoner, der kan interferere med påvisning eller behandling af formodet lægemiddelrelateret pulmonal toksicitet;
12. Patienter med fysiske beviser eller sygehistorie for blødning; Inden for 4 uger før den første administration opstod enhver blødningshændelse ≥ CTC AE niveau 3 (såsom gastrointestinal blødning, perforation osv.);

13. Komplicerede sygdomme og sygehistorie:

    1. Han har haft eller lider i øjeblikket af andre ondartede tumorer inden for 3 år. Følgende to tilstande kan inkluderes i gruppen: For andre ondartede tumorer behandlet ved en enkelt operation er sygdomsfri overlevelse (DFS) på 5 på hinanden følgende år opnået; Cured cervikal carcinoma in situ, non-melanom hudcancer og overfladisk blæretumor [Ta (ikke-invasiv tumor), Tis (carcinoma in situ) og T1 (tumorinfiltrerende basalmembran)];
    2. Der er mange faktorer, der påvirker oral medicin (såsom manglende evne til at synke, kronisk diarré og tarmobstruktion);
    3. De, der har en historie med misbrug af psykotrope stoffer og ikke er i stand til at holde op eller har psykiske lidelser;

    4. Personer med enhver alvorlig og/eller ukontrollerbar sygdom, herunder:

       1. Dårlig blodtrykskontrol (systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg);
       2. Patienter med ≥ grad 2 myokardieiskæmi eller myokardieinfarkt, arytmi (inklusive mandlig QTc ≥ 450ms (mandlig), QTc ≥ 470ms (kvinde)) og ≥ grad 2 kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klassifikation);
       3. Aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion (≥ CTC AE niveau 2 infektion);
       4. Kendt leversygdomshistorie med klinisk betydning. Herunder viral hepatitis. Personer, der vides at være bærere af hepatitis B-virus (HBV), skal udelukkes fra aktiv HBV-infektion, det vil sige, at HBV-DNA er positivt (>2500 kopier/mL eller>500 IE/mL og større end den øvre grænse for normalen) værdi); Kendt hepatitis C-virusinfektion (HCV) og HCV RNA-positiv (>1 × 103 kopier/ml) eller andre dekompenserede leversygdomme;
       5. Nyresvigt, der kræver hæmodialyse eller peritonealdialyse;
       6. Personer med ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning;
       7. Dårlig kontrol af diabetes (FBG>10mmol/L);
       8. Rutinemæssig urintest indikerer, at urinprotein er ≥++, og 24 timers urinproteinmængde er bekræftet til at være større end 1,0 g;
14. Inden for 4 uger før starten af ​​studiebehandlingen har han modtaget behandlingen af ​​kinesiske patentlægemidler med antitumorindikationer specificeret i den NMPA godkendte lægemiddelmanual (inklusive sammensatte cantharis kapsel, Kangai injektion, Kanglaite kapsel/injektion, Aidi injektion, Brucea javanica olie injektion/kapsel, Xiaoaiping tablet/injektion, cinobufagin kapsel osv.);
15. Ifølge efterforskerens vurdering er der samtidige sygdomme, som i alvorlig grad bringer forsøgspersonens sikkerhed i fare eller påvirker gennemførelsen af ​​undersøgelsen, eller forsøgspersoner, der mener, at der er andre grunde, som ikke er egnede til inklusion.