Фаза 2 Многоцентровое рандомизированное исследование эффективности и безопасности AK105 в сочетании с гидрохлоридом анротиниба у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной классической лимфомой Ходжкина

Критерии включения:

Для включения в исследование пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Субъекты вызвались присоединиться к исследованию и подписали форму информированного согласия с хорошим соблюдением;
2. Возраст: 18-75 лет (на момент подписания формы информированного согласия); оценка ECOG: 0 или 1; Ожидаемый срок службы более 3 месяцев;
3. По данным гистопатологического исследования пациенту была поставлена ​​классическая лимфома Ходжкина (кХЛ) (гистологический диагноз основан на патологическом образце опухолевой ткани в течение 3 лет до первого введения и подтвержден центром; если более 3 лет спустя, пациенту необходимо пройти диагностику путем биопсии в исследовательском центре);
4. Субъект должен быть ХЛ с рецидивом (прогрессирование заболевания подтверждено после недавнего лечения) или неизлечимым (полная или частичная ремиссия не наступила после недавнего лечения) и должен соответствовать любому из следующих критериев: а) получить аутологичную трансплантацию стволовых клеток после спасительной химиотерапии, и затем рецидив или прогресс; б) Для субъектов, которые не могут или не хотят получать аутологичную трансплантацию стволовых клеток, требуется, чтобы они получили ≥ стандартное системное лечение первой линии (включая лечение PD-1); Для пациентов, трудно поддающихся лечению, это означает, что курс лечения ≥ 2 циклов не позволяет достичь PR, или лечение ≥ 4 циклов не позволяет достичь CR. Если лучшим эффектом или причиной прекращения лечения является ПД, количество курсов лечения не требуется; Для пациентов с рецидивом они, по крайней мере, получили химиотерапию первой линии в ближайшем будущем до рецидива;
5. Тем, кто использовал химиотерапевтические препараты до первого введения, необходимо прекратить прием препаратов более 4 недель (митомицин или нитрозомочевины, более 6 недель), тем, кто получил хирургическое вмешательство, молекулярную таргетную терапию, лечение традиционной китайской медициной с противоопухолевыми показаниями и лучевой терапии необходимо прекратить прием препаратов более чем на 4 недели, а тем, кто использовал препараты антител (такие как брентуксимаб ведотин), необходимо прекратить прием препаратов более чем на 12 недель. Кроме того, все нежелательные явления (кроме выпадения волос) имели место при лечении стабилизировались и вернулись к стандартному уровню при поступлении и выписке или токсичности ≤ степени 1 (NCI CTCAE Version 5.0);
6. По данным КТ или МРТ имеется по крайней мере одно опухолевое поражение, которое можно измерить с помощью визуализации в двух вертикальных направлениях (согласно стандарту Лугано 2014 г., длина внутриузловых поражений составляет> 15 мм, а наибольший диаметр экстранодальных поражений> 10мм);

7. Основные органы функционируют хорошо и соответствуют следующим нормам:

   я. Рутинное исследование крови соответствовало норме (без гемотрансфузий и коррекции препаратами-стимуляторами кроветворения в течение 14 дней до скрининга): гемоглобин (ГГБ) ≥ 80 г/л; Абсолютное число нейтрофилов (NEUT) ≥ 1,0 × 109/л; количество тромбоцитов (PLT) ≥ 80 × 109/л; ii. Биохимическое исследование должно соответствовать следующим требованиям: общий билирубин (ОБИЛ) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН (лимфома с поражением печени или желчевыводящих путей ≤ 5 × ВГН）; креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин; iii. Исследование функции свертывания крови должно соответствовать следующим требованиям: протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН (без антикоагулянтной терапии); Ив. Цветовая допплер-эхокардиография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.

8. Субъекты женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование средств контрацепции (таких как внутриматочная спираль, противозачаточные таблетки или презерватив) в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания исследования; Тест на беременность в сыворотке или моче был отрицательным в течение 7 дней до включения в исследование, и они должны быть некормящими женщинами; Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование средств контрацепции в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания периода исследования.

Критерий исключения:

Наличие любого из следующего исключает пациента из регистрации:

1. Узелковая лимфоидная лимфома, преимущественно лимфома Ходжкина или лимфома серой зоны;
2. Классическая лимфома Ходжкина поражает центральную нервную систему;
3. Участвовал в экспериментальных исследованиях лекарств или получал исследовательское лечение в течение 4 недель до первого введения, или получал лечение препаратами, связанными с ангиогенезом, в прошлом (включая, помимо прочего, бевацизумаб и т. д.);
4. Субъекты с активными аутоиммунными заболеваниями или с подозрением на них, или которые страдали аутоиммунными заболеваниями и имеют высокий риск рецидива, включая, помимо прочего, неврологические заболевания, связанные с иммунитетом, рассеянный склероз, аутоиммунную (демиелинизирующую) невропатию, синдром Гийена-Барре, миастению гравис, системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия Воспалительные заболевания кишечника включают болезнь Крона и язвенный колит, аутоиммунный гепатит Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или синдром Стивенса-Джонсона и т. д. (Примечание: пациенты с витилиго, экземой и диабетом I типа в группу могут быть включены заместительная гормональная терапия и/или физиологические кортикостероиды. Для субъектов с ревматоидным артритом и/или другими заболеваниями суставов, синдромом S-J или псориазом, которые можно контролировать с помощью местных лекарств, или субъектов с положительными серологическими тестами, такими как антинуклеарные антитела (ANA). поражение органов-мишеней и может ли потребоваться системное лечение. Исключить субъектов с поражением органов-мишеней и нуждающихся в системном лечении);
5. Субъекты, которым необходимо использовать глюкокортикоид (эквивалентная доза преднизона > 10 мг/день) или другие иммунодепрессанты для системного лечения в течение 14 дней до первого введения. Исключаются следующие исключения: ① При отсутствии активного аутоиммунного заболевания допускается применение ингаляционных или местных кортикостероидов и терапевтическая доза преднизолона ≤ 10 мг/сут; ② Местные, внутриглазные, внутрисуставные, назальные или ингаляционные кортикостероиды (очень низкая системная абсорбция); ③ Глюкокортикоид в качестве профилактического препарата гиперчувствительности (например, перед КТ-обследованием);
6. Инокулируйте живую вакцину или мРНК-вакцину в течение 4 недель до первого введения;
7. Получили аллогенную трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток;
8. Трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток проводили в течение 3 мес до первого введения;
9. Известно, что у него активный туберкулез легких;
10. Имеют в анамнезе иммунодефицитные состояния, в том числе ВИЧ-положительные или другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания;
11. Субъекты с известной интерстициальной пневмонией, неинфекционной пневмонией или подозрением на интерстициальную пневмонию в анамнезе; Или субъекты, которые могут помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с наркотиками;
12. Пациенты с вещественными доказательствами или медицинской историей кровотечения; В течение 4 недель до первого введения возникало любое кровотечение ≥ CTC AE уровня 3 (например, желудочно-кишечное кровотечение, перфорация и т. д.);

13. Осложненные заболевания и анамнез:

    1. У него были или в настоящее время болеет другие злокачественные опухоли в течение 3 лет. В группу можно включить следующие два состояния: для других злокачественных опухолей, леченных одной операцией, достигнута безрецидивная выживаемость (БСВ) 5 лет подряд; Вылеченная карцинома шейки матки in situ, немеланомный рак кожи и поверхностная опухоль мочевого пузыря [Ta (неинвазивная опухоль), Tis (карцинома in situ) и T1 (опухоль, инфильтрирующая базальную мембрану)];
    2. Есть много факторов, влияющих на прием пероральных препаратов (например, неспособность глотать, хроническая диарея и кишечная непроходимость);
    3. Тем, у кого в анамнезе злоупотребление психотропными веществами, и они не могут бросить курить или имеют психические расстройства;

    4. Субъекты с любым тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием, включая:

       1. Плохой контроль артериального давления (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.);
       2. Пациенты с ишемией миокарда ≥ 2 степени или инфарктом миокарда, аритмией (включая мужской QTc ≥ 450 мс (мужчины), QTc ≥ 470 мс (женщины)) и застойной сердечной недостаточностью ≥ 2 степени (классификация NYHA);
       3. Активная или неконтролируемая серьезная инфекция (инфекция ≥ CTC AE уровня 2);
       4. Известная история болезни печени с клиническим значением. В том числе вирусный гепатит. Люди, которые известны как носители вируса гепатита В (ВГВ), должны быть исключены из активной инфекции ВГВ, то есть ДНК ВГВ положительна (>2500 копий/мл или>500 МЕ/мл и выше верхней границы нормы). ценить); Известная инфекция вирусом гепатита С (ВГС) и положительный результат на РНК ВГС (>1 × 103 копий/мл) или другие декомпенсированные заболевания печени;
       5. Почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа;
       6. Субъекты с неконтролируемым плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом, требующим повторного дренирования;
       7. Плохой контроль диабета (FBG>10 ммоль/л);
       8. Рутинный анализ мочи показывает, что уровень белка в моче составляет ≥++, а количество белка в моче за 24 часа превышает 1,0 г;
14. В течение 4 недель до начала исследуемого лечения он получил лечение китайскими запатентованными препаратами с противоопухолевыми показаниями, указанными в руководстве по лекарственным средствам, утвержденным NMPA (включая составную капсулу кантариса, инъекцию Кангай, капсулу/инъекцию Канглайта, инъекцию Аиди, бруцеллез). масло яванского для инъекций/капсулы, таблетка/инъекция Xiaoaiping, капсула cinobufagin и т. д.);
15. По мнению исследователя, имеются сопутствующие заболевания, серьезно угрожающие безопасности субъекта или влияющие на завершение исследования, или субъекты, считающие, что существуют другие причины, не подходящие для включения.