Multicentrická randomizovaná studie fáze 2 k účinnosti a bezpečnosti AK105 v kombinaci s anrotinibem hydrochloridem u pacientů s recidivujícím/refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem

Kritéria pro zařazení:

Aby byli pacienti zařazeni do studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Subjekty se dobrovolně připojily ke studii a podepsaly formulář informovaného souhlasu s dobrým dodržováním;
2. Věk: 18-75 (při podpisu formuláře informovaného souhlasu); skóre ECOG: 0 nebo 1; Předpokládaná životnost je více než 3 měsíce;
3. Pacient byl histopatologicky diagnostikován jako klasický Hodgkinův lymfom (cHL) (histopatologická diagnóza je založena na patologickém vzorku nádorové tkáně do 3 let před prvním podáním a potvrzena centrem, pokud o více než 3 roky později, pacient potřebuje být diagnostikován biopsií ve výzkumném centru);
4. Subjekt musí být cHL s recidivou (progrese onemocnění potvrzená po nedávné léčbě) nebo nezvladatelnou (kompletní nebo částečná remise selhala po nedávné léčbě) a musí splňovat kterékoli z následujících kritérií: a) podstoupit autologní transplantaci kmenových buněk po záchranné chemoterapii a pak relaps nebo pokrok; b) U subjektů, které nemohou nebo nechtějí podstoupit autologní transplantaci kmenových buněk, se požaduje, aby podstoupily ≥ standardní systémovou léčbu první linie (včetně léčby PD-1); U obtížně léčitelných pacientů to znamená, že léčebný cyklus ≥ 2 cykly nedosáhne PR nebo léčba ≥ 4 cykly nedosáhne CR. Pokud je nejlepším účinkem nebo důvodem ukončení léčby PD, počet léčebných cyklů není vyžadován; U pacientů s recidivou alespoň v blízké budoucnosti podstoupili chemoterapii první linie před recidivou;
5. Ti, kteří užívali chemoterapeutika před prvním podáním, musí přestat užívat léky na více než 4 týdny (mitomycin nebo nitrosomočoviny, déle než 6 týdnů), ti, kteří podstoupili operaci, molekulárně cílenou terapii, léčbu tradiční čínskou medicínou s protinádorovými indikacemi a radioterapie musí přestat užívat léky na více než 4 týdny a ti, kteří užívali léky na protilátky (jako je brentuximab vedotin), musí přestat užívat léky na více než 12 týdnů, Kromě toho se vyskytly všechny nežádoucí účinky (kromě vypadávání vlasů) v léčbě byly stabilizovány a vráceny na standardní úroveň přijetí a propuštění nebo toxicita ≤ 1. stupně (NCI CTCAE verze 5.0);
6. Podle hodnocení CT nebo MRI existuje alespoň jedna nádorová léze, kterou lze změřit zobrazením ve dvou vertikálních směrech (podle Luganského standardu z roku 2014 je délka intranodálních lézí > 15 mm a nejdelší průměr extranodálních lézí je > 10 mm);

7. Hlavní orgány fungují dobře a splňují následující normy:

   i. Běžné krevní vyšetření bylo v souladu (bez krevní transfuze a korekce hematopoetickými stimulátory během 14 dnů před screeningem): hemoglobin (HGB) ≥ 80 g/l; Absolutní hodnota neutrofilů (NEUT) ≥ 1,0 × 109/L； Počet krevních destiček (PLT) ≥ 80 × 109/L； ii. Biochemické vyšetření musí splňovat následující požadavky: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN); Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN (lymfom zahrnující obstrukci jater nebo žlučových cest ≤ 5 × ULN） Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 0 ml/min; i5 Test funkce koagulace krve musí splňovat tyto požadavky: protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN (bez antikoagulační léčby); Iv. Vyhodnocení barevné dopplerovské echokardiografie: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.

8. Subjekty ve fertilním věku by měly souhlasit s používáním antikoncepčních opatření (jako je nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulka nebo kondom) během období studie a do 6 měsíců po ukončení studie; Těhotenský test v séru nebo moči byl negativní během 7 dnů před zařazením do studie a musí se jednat o nekojící subjekty; Muži by měli souhlasit s používáním antikoncepce během období studie a do 6 měsíců po skončení období studie.

Kritéria vyloučení:

Přítomnost kterékoli z následujících skutečností vyloučí pacienta ze zápisu:

1. Nodulární lymfoidní hlavně Hodgkinův lymfom nebo lymfom šedé oblasti;
2. Klasický Hodgkinův lymfom postihuje centrální nervový systém;
3. Účastnil se experimentálního výzkumu léků nebo podstoupil výzkumnou léčbu během 4 týdnů před prvním podáním nebo v minulosti podstoupil léčbu léky souvisejícími s angiogenezí (včetně, ale bez omezení na bevacizumab atd.);
4. Subjekty s aktivními autoimunitními chorobami nebo s podezřením na ně nebo osoby, které trpěly autoimunitními chorobami a jsou vystaveny vysokému riziku recidivy, včetně, ale bez omezení na imunitu souvisejících neurologických onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, syndromu Guillain Barre, myasthenia gravis, systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie Zánětlivé onemocnění střev zahrnuje Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu, autoimunitní hepatitidu Toxická epidermální nekrolýza (TEN) nebo Stevens Johnsonův syndrom atd. (Poznámka: jedinci s vitiligem, ekzémem a diabetem I. typu kontrolované hormonální substituční terapií a/nebo fyziologickými kortikosteroidy mohou být zahrnuty do skupiny. U subjektů s revmatoidní artritidou a/nebo jinými onemocněními kloubů, S-J syndromem nebo psoriázou, které lze kontrolovat lokální medikací, nebo subjekty s pozitivními sérologickými testy, jako jsou antinukleární protilátky (ANA) nebo subjekty s pozitivními protilátkami proti štítné žláze, by měly vyhodnotit, zda existuje postižení cílových orgánů a zda může být nutná systémová léčba. Vyloučit subjekty s postižením cílových orgánů, které potřebují systémovou léčbu);
5. Jedinci, kteří potřebují použít glukokortikoid (>10 mg/den ekvivalentní dávka prednisonu) nebo jiná imunosupresivní léčiva pro systémovou léčbu během 14 dnů před prvním podáním. Následující výjimky jsou vyloučeny: ① Pokud není aktivní autoimunitní onemocnění, je povoleno používat inhalační nebo lokální kortikosteroidy a terapeutická dávka prednisonu ≤ 10 mg/den; ② Lokální, intraokulární, kloubní, nosní nebo inhalační kortikosteroidy (velmi nízká systémová absorpce); ③ Glukokortikoid jako preventivní lék na přecitlivělost (jako lék před CT vyšetřením);
6. Naočkujte živou vakcínu nebo mRNA vakcínu do 4 týdnů před prvním podáním;
7. podstoupili alogenní transplantaci orgánů nebo alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk;
8. Autologní transplantace krvetvorných buněk byla provedena do 3 měsíců před prvním podáním;
9. Je známo, že má aktivní plicní tuberkulózu;
10. mít v anamnéze imunodeficienci, včetně HIV pozitivních nebo jiných získaných nebo vrozených onemocnění imunodeficience;
11. Subjekty se známou anamnézou intersticiální pneumonie, neinfekční pneumonie nebo vysoce suspektní intersticiální pneumonie; Nebo subjekty, které mohou interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s drogou;
12. Pacienti s fyzickými důkazy nebo anamnézou krvácení; Během 4 týdnů před prvním podáním došlo k jakémukoli krvácení ≥ CTC AE úrovně 3 (jako je gastrointestinální krvácení, perforace atd.);

13. Komplikovaná onemocnění a anamnéza:

    1. Během 3 let měl nebo v současné době trpí jinými zhoubnými nádory. Do skupiny lze zahrnout následující dva stavy: u ostatních maligních nádorů léčených jednou operací bylo dosaženo přežití bez onemocnění (DFS) 5 po sobě jdoucích let; Vyléčený cervikální karcinom in situ, nemelanomová rakovina kůže a povrchový nádor močového měchýře [Ta (neinvazivní nádor), Tis (karcinom in situ) a T1 (nádor infiltrující bazální membránu)];
    2. Existuje mnoho faktorů, které ovlivňují perorální léčbu (jako je neschopnost polykat, chronický průjem a střevní obstrukce);
    3. Ti, kteří v minulosti užívali psychotropní látky a nejsou schopni přestat nebo mají duševní poruchy;

    4. Subjekty s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovatelným onemocněním, včetně:

       1. Špatná kontrola krevního tlaku (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg);
       2. Pacienti s ischemií myokardu ≥ 2. stupně nebo infarktem myokardu, arytmií (včetně mužského QTc ≥ 450 ms (muži), QTc ≥ 470 ms (ženy)) a městnavým srdečním selháním ≥ 2. stupně (klasifikace NYHA);
       3. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥ infekce CTC AE úrovně 2);
       4. Známé onemocnění jater v anamnéze s klinickým významem. Včetně virové hepatitidy. Lidé, o kterých je známo, že jsou přenašeči viru hepatitidy B (HBV), musí být vyloučeni z aktivní infekce HBV, to znamená, že HBV DNA je pozitivní (> 2500 kopií/ml nebo> 500 IU/ml a vyšší než horní hranice normálních hodnot hodnota); Známá infekce virem hepatitidy C (HCV) a HCV RNA pozitivní (>1 × 103 kopií/ml) nebo jiná dekompenzovaná onemocnění jater;
       5. Renální selhání vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu;
       6. Subjekty s nekontrolovaným pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem vyžadujícím opakovanou drenáž;
       7. Špatná kontrola diabetu (FBG > 10 mmol/L);
       8. Rutinní test moči ukazuje, že bílkovina v moči je ≥++, a 24hodinové množství bílkovin v moči je potvrzeno jako vyšší než 1,0 g;
14. Během 4 týdnů před zahájením studijní léčby obdržel léčbu čínskými patentovými léky s protinádorovými indikacemi specifikovanými ve schváleném lékovém manuálu NMPA (včetně složené kapsle cantharis, injekce Kangai, kapsle/injekce Kanglaite, injekce Aidi, Brucea olejová injekce/kapsle javanica, tableta/injekce Xiaoaiping, kapsle cinobufagin atd.);
15. Podle úsudku zkoušejícího existují doprovodná onemocnění, která vážně ohrožují bezpečnost subjektu nebo ovlivňují dokončení studie, nebo subjekty, které se domnívají, že existují jiné důvody, které nejsou vhodné pro zařazení.