Fase 2 multicenter gerandomiseerde studie naar de werkzaamheid en veiligheid van AK105 in combinatie met anrotinibhydrochloride bij patiënten met recidiverend/refractair klassiek hodgkinlymfoom

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in het onderzoek te worden opgenomen:

1. Proefpersonen meldden zich vrijwillig aan om deel te nemen aan het onderzoek en ondertekenden het formulier voor geïnformeerde toestemming, met goede naleving;
2. Leeftijd: 18-75 (bij ondertekening van het toestemmingsformulier); ECOG-score: 0 of 1; De verwachte levensduur is meer dan 3 maanden;
3. De patiënt werd gediagnosticeerd als klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL) door histopathologie (de histopathologische diagnose is gebaseerd op het pathologische specimen van tumorweefsel binnen 3 jaar vóór de eerste toediening, en bevestigd door het centrum; indien meer dan 3 jaar later moet de patiënt te worden gediagnosticeerd door biopsie in het onderzoekscentrum);
4. De proefpersoon moet een cHL zijn met recidief (progressie van de ziekte bevestigd na recente behandeling) of hardnekkig (volledige of gedeeltelijke remissie mislukt na recente behandeling), en moet aan een van de volgende criteria voldoen: a) autologe stamceltransplantatie ondergaan na reddings-chemotherapie, en dan terugval of vooruitgang; b) Voor proefpersonen die geen autologe stamceltransplantatie kunnen of willen ondergaan, is vereist dat zij ≥ eerstelijns standaard systemische behandeling hebben gekregen (inclusief PD-1-behandeling); Voor patiënten die moeilijk te behandelen zijn, betekent dit dat het verloop van de behandeling ≥ 2 cycli geen PR bereikt, of dat de behandeling ≥ 4 cycli geen CR bereikt. Als het beste effect of de reden voor het beëindigen van de behandeling PD is, is het aantal kuren niet vereist; Voor patiënten met een recidief geldt dat zij in de nabije toekomst in ieder geval eerstelijns chemotherapie hebben gekregen voordat er een recidief optreedt;
5. Degenen die vóór de eerste toediening chemotherapiemedicijnen hebben gebruikt, moeten gedurende meer dan 4 weken stoppen met het innemen van medicijnen (mitomycine of nitrosourea, meer dan 6 weken), degenen die een operatie hebben ondergaan, moleculaire gerichte therapie, traditionele Chinese geneeskundebehandeling met antitumorindicaties , en radiotherapie moeten stoppen met het innemen van medicijnen gedurende meer dan 4 weken, en degenen die antilichaamgeneesmiddelen hebben gebruikt (zoals brentuximab vedotin) moeten stoppen met het innemen van medicijnen gedurende meer dan 12 weken. Bovendien zijn alle bijwerkingen (behalve haaruitval) opgetreden tijdens de behandeling zijn gestabiliseerd en teruggebracht tot het standaardniveau van opname en ontslag of ≤ graad 1 toxiciteit (NCI CTCAE versie 5.0);
6. Volgens CT- of MRI-evaluatie is er ten minste één tumorlaesie die kan worden gemeten door middel van beeldvorming in twee verticale richtingen (volgens de Lugano-standaard van 2014 is de lengte van intranodale laesies> 15 mm, en de langste diameter van extranodale laesies is> 10mm);

7. De hoofdorganen functioneren goed en voldoen aan de volgende normen:

   i. Het routinematig bloedonderzoek was in lijn (geen bloedtransfusie en correctie met hematopoëtische stimulatoren binnen 14 dagen voor screening): hemoglobine (HGB) ≥ 80 g/L; Neutrofielen absolute waarde (NEUT) ≥ 1,0 × 109/L; Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 80 × 109/L; ii. Biochemisch onderzoek moet aan de volgende eisen voldoen: totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN); Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (lymfoom met lever- of galobstructie ≤ 5 × ULN）; Serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min; iii. De bloedstollingsfunctietest moet aan de volgende eisen voldoen: protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (zonder antistollingsbehandeling); IV. Evaluatie kleurendoppler-echocardiografie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.

8. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen anticonceptiemaatregelen te gebruiken (zoals spiraaltje, anticonceptiepil of condoom) tijdens de onderzoeksperiode en binnen 6 maanden na het einde van het onderzoek; De serum- of urinezwangerschapstest was negatief binnen 7 dagen voordat het onderzoek werd opgenomen, en het moeten proefpersonen zijn die geen borstvoeding geven; Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode en binnen 6 maanden na het einde van de onderzoeksperiode.

Uitsluitingscriteria:

Aanwezigheid van een van de volgende zal een patiënt uitsluiten van inschrijving:

1. Nodulair lymfoïde voornamelijk Hodgkin-lymfoom of grijs gebiedslymfoom;
2. Bij klassiek hodgkin-lymfoom is het centrale zenuwstelsel betrokken;
3. Deelgenomen aan experimenteel geneesmiddelenonderzoek of onderzoeksbehandeling ontvangen binnen 4 weken voor de eerste toediening, of in het verleden anti-angiogenese-gerelateerde medicamenteuze behandeling ontvangen (inclusief maar niet beperkt tot bevacizumab, enz.);
4. Proefpersonen met of vermoedelijk actieve auto-immuunziekten, of die hebben geleden aan auto-immuunziekten en een hoog risico lopen op herhaling, inclusief maar niet beperkt tot immuungerelateerde neurologische aandoeningen, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain Barre, myasthenia gravis, systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie Inflammatoire darmaandoeningen omvatten de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, auto-immuunhepatitis Toxische epidermale necrolyse (TEN) of Stevens Johnson-syndroom, enz. (Opmerking: proefpersonen met vitiligo, eczeem en diabetes type I gecontroleerd door hormoonsubstitutietherapie en/of fysiologische corticosteroïden kunnen in de groep worden opgenomen. Voor proefpersonen met reumatoïde artritis en/of andere gewrichtsaandoeningen, S-J-syndroom of psoriasis die onder controle kunnen worden gehouden door lokale medicatie, of proefpersonen met positieve serologische tests, zoals antinucleair antilichaam (ANA) betrokkenheid van doelorganen en of systemische behandeling nodig kan zijn. Sluit proefpersonen uit met betrokkenheid van doelorganen en die systemische behandeling nodig hebben);
5. Patiënten die binnen 14 dagen vóór de eerste toediening glucocorticoïden (>10 mg/dag equivalente dosis prednison) of andere immunosuppressieve geneesmiddelen moeten gebruiken voor systemische behandeling. De volgende uitzonderingen zijn uitgesloten: ① Als er geen actieve auto-immuunziekte is, is het gebruik van inhalatiecorticosteroïden of lokale corticosteroïden en de therapeutische dosis prednison ≤ 10 mg/dag toegestaan; ② Lokale, intraoculaire, gewrichtsholte, nasale of inhalatiecorticosteroïden (zeer lage systemische absorptie); ③ Glucocorticoïde als preventief medicijn tegen overgevoeligheid (zoals medicijn vóór CT-onderzoek);
6. Inoculeer levend vaccin of mRNA-vaccin binnen 4 weken voor de eerste toediening;
7. Allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan;
8. Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie werd uitgevoerd binnen 3 maanden vóór de eerste toediening;
9. Bekend met actieve longtuberculose;
10. Een voorgeschiedenis hebben van immunodeficiëntie, inclusief HIV-positieve of andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten;
11. Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van interstitiële pneumonie, niet-infectieuze pneumonie of zeer vermoedelijke interstitiële pneumonie; Of proefpersonen die de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kunnen verstoren;
12. Patiënten met fysiek bewijs of medische voorgeschiedenis van bloedingen; Binnen 4 weken voor de eerste toediening deed zich een bloeding voor ≥ CTC AE-niveau 3 (zoals gastro-intestinale bloeding, perforatie enz.);

13. Gecompliceerde ziekten en medische geschiedenis:

    1. Hij heeft binnen 3 jaar andere kwaadaardige tumoren gehad of heeft er momenteel last van. De volgende twee aandoeningen kunnen in de groep worden opgenomen: voor andere kwaadaardige tumoren die door een enkele operatie worden behandeld, is de ziektevrije overleving (DFS) van 5 opeenvolgende jaren bereikt; Genezen cervicaal carcinoom in situ, niet-melanoom huidkanker en oppervlakkige blaastumor [Ta (niet-invasieve tumor), Tis (carcinoom in situ) en T1 (tumorinfiltrerend basaalmembraan)];
    2. Er zijn veel factoren die de orale geneeskunde beïnvloeden (zoals onvermogen om te slikken, chronische diarree en darmobstructie);
    3. Degenen die een geschiedenis hebben van misbruik van psychotrope middelen en niet kunnen stoppen of psychische stoornissen hebben;

    4. Proefpersonen met een ernstige en/of oncontroleerbare ziekte, waaronder:

       1. Slechte bloeddrukcontrole (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg);
       2. Patiënten met ≥ graad 2 myocardischemie of myocardinfarct, aritmie (waaronder mannelijke QTc ≥ 450 ms (mannelijk), QTc ≥ 470 ms (vrouw)) en ≥ graad 2 congestief hartfalen (NYHA-classificatie);
       3. Actieve of ongecontroleerde ernstige infectie (≥ CTC AE niveau 2 infectie);
       4. Bekende voorgeschiedenis van leverziekte met klinische betekenis. Inclusief virale hepatitis. Mensen waarvan bekend is dat ze drager zijn van het hepatitis B-virus (HBV) moeten worden uitgesloten van actieve HBV-infectie, dat wil zeggen dat HBV-DNA positief is (>2500 kopieën/ml of>500 IE/ml, en groter dan de bovengrens van normaal waarde); Bekende hepatitis C-virusinfectie (HCV) en HCV RNA-positief (>1 × 103 kopieën/ml), of andere gedecompenseerde leverziekten;
       5. Nierfalen waarvoor hemodialyse of peritoneale dialyse nodig is;
       6. Proefpersonen met ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die herhaalde drainage vereisen;
       7. Slechte controle van diabetes (FBG>10 mmol/L);
       8. Routinematige urinetest geeft aan dat urine-eiwit ≥++ is en dat de hoeveelheid eiwit in de 24-uurs urine groter is dan 1,0 g;
14. Binnen 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling heeft hij de behandeling gekregen van Chinese gepatenteerde geneesmiddelen met antitumorindicaties gespecificeerd in de door de NMPA goedgekeurde geneesmiddelenhandleiding (inclusief samengestelde cantharis-capsule, Kangai-injectie, Kanglaite-capsule/-injectie, Aidi-injectie, Brucea javanica-olie-injectie / -capsule, Xiaoaiping-tablet / -injectie, cinobufagin-capsule, enz.);
15. Volgens het oordeel van de onderzoeker zijn er bijkomende ziekten die de veiligheid van de proefpersoon ernstig in gevaar brengen of de afronding van het onderzoek beïnvloeden, of proefpersonen die menen dat er andere redenen zijn die niet geschikt zijn voor opname.