Wieloośrodkowe randomizowane badanie fazy 2 dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania AK105 w skojarzeniu z chlorowodorkiem anrotynibu u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby zostać włączeni do badania:

1. Pacjenci zgłosili się na ochotnika do udziału w badaniu i podpisali formularz świadomej zgody, z dobrą zgodnością;
2. Wiek: 18-75 lat (w chwili podpisania formularza świadomej zgody); Wynik ECOG: 0 lub 1; Oczekiwana żywotność to ponad 3 miesiące;
3. W badaniu histopatologicznym u pacjenta rozpoznano klasycznego chłoniaka Hodgkina (cHL) (rozpoznanie histopatologiczne opiera się na histopatologicznym materiale tkanki nowotworowej w ciągu 3 lat przed pierwszym podaniem i potwierdzeniu przez ośrodek; jeśli później niż 3 lata później pacjent wymaga do zdiagnozowania przez biopsję w ośrodku badawczym);
4. Pacjent musi być cHL z nawrotem (potwierdzona progresja choroby po niedawnym leczeniu) lub opornym na leczenie (całkowita lub częściowa remisja nie powiodła się po niedawnym leczeniu) i musi spełniać którekolwiek z poniższych kryteriów: a) otrzymać autologiczny przeszczep komórek macierzystych po chemioterapii ratunkowej oraz następnie nawrót lub postęp; b) W przypadku osób, które nie mogą lub nie chcą otrzymać autologicznego przeszczepu komórek macierzystych, wymagane jest, aby otrzymały standardowe leczenie ogólnoustrojowe ≥ pierwszego rzutu (w tym leczenie PD-1); Dla pacjentów trudnych w leczeniu oznacza to, że cykl leczenia ≥ 2 cykli nie osiąga PR lub leczenie ≥ 4 cykle nie osiąga CR. Jeżeli najlepszym efektem lub powodem zakończenia leczenia jest PD, liczba kursów leczenia nie jest wymagana; W przypadku pacjentów z nawrotem co najmniej otrzymali chemioterapię pierwszego rzutu w najbliższej przyszłości przed nawrotem;
5. Ci, którzy stosowali chemioterapię przed pierwszym podaniem, muszą odstawić leki na dłużej niż 4 tygodnie (mitomycyna lub nitrozomoczniki, więcej niż 6 tygodni), ci, którzy przeszli operację, terapię celowaną molekularnie, leczenie tradycyjnej medycyny chińskiej ze wskazaniami przeciwnowotworowymi i radioterapii należy zaprzestać przyjmowania leków na dłużej niż 4 tygodnie, a osoby, które stosowały leki z przeciwciałami (takie jak brentuksymab vedotin) muszą zaprzestać przyjmowania leków na dłużej niż 12 tygodni. Ponadto wystąpiły wszystkie zdarzenia niepożądane (z wyjątkiem wypadania włosów) w trakcie leczenia zostały ustabilizowane i powróciły do ​​standardowego poziomu przyjęć i wypisów lub toksyczności ≤ stopnia 1 (NCI CTCAE wersja 5.0);
6. Według oceny tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego istnieje co najmniej jedna zmiana guza, którą można zmierzyć za pomocą obrazowania w dwóch kierunkach pionowych (zgodnie ze standardem Lugano z 2014 r. długość zmian wewnątrzwęzłowych wynosi >15 mm, a najdłuższa średnica zmian pozawęzłowych > 10mm);

7. Główne narządy funkcjonują prawidłowo i spełniają następujące normy:

   ja. Rutynowe badanie krwi było zgodne (brak transfuzji krwi i korekta lekami pobudzającymi hematopoezę w ciągu 14 dni przed skriningiem): hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/l; Bezwzględna liczba neutrofilów (NEUT) ≥ 1,0 × 109/l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 80 × 109/l; ii. Badanie biochemiczne powinno spełniać następujące wymagania: bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN (chłoniak obejmujący niedrożność wątroby lub dróg żółciowych ≤ 5 × GGN); Stężenie kreatyniny (Cr) w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min; iii. Badanie funkcji krzepnięcia krwi musi spełniać następujące wymagania: czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN (bez leczenia przeciwzakrzepowego); Iv. Ocena echokardiografii z kolorowym dopplerem: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.

8. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych (takich jak wkładka wewnątrzmaciczna, pigułka antykoncepcyjna lub prezerwatywa) w okresie badania iw ciągu 6 miesięcy po zakończeniu badania; Wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu był ujemny w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i muszą to być osoby nie karmiące piersią; Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie badania iw ciągu 6 miesięcy po zakończeniu okresu badania.

Kryteria wyłączenia:

Obecność któregokolwiek z poniższych elementów wykluczy pacjenta z rejestracji:

1. Guzkowaty układ limfatyczny, głównie chłoniak Hodgkina lub chłoniak szarej strefy;
2. Klasyczny chłoniak Hodgkina obejmuje ośrodkowy układ nerwowy;
3. Uczestniczył w eksperymentalnych badaniach nad lekami lub otrzymał leczenie badawcze w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem lub otrzymał w przeszłości leczenie farmakologiczne związane z angiogenezą (w tym między innymi bewacyzumab itp.);
4. Pacjenci z lub z podejrzeniem aktywnych chorób autoimmunologicznych, lub którzy cierpieli na choroby autoimmunologiczne i są w grupie wysokiego ryzyka nawrotu, w tym między innymi chorób neurologicznych związanych z układem odpornościowym, stwardnienia rozsianego, neuropatii autoimmunologicznej (demielinizacyjnej), zespołu Guillain-Barre, myasthenia gravis, toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry choroby zapalne jelit, w tym choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, autoimmunologiczne zapalenie wątroby martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) lub zespół Stevensa-Johnsona itp. (Uwaga: osoby z bielactwem, egzemą i cukrzycą typu I kontrolowane przez hormonalną terapię zastępczą i/lub fizjologiczne kortykosteroidy mogą być włączone do tej grupy. W przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i/lub innymi chorobami stawów, zespołem S-J lub łuszczycą, które można kontrolować miejscowymi lekami, lub pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) lub pacjentów z dodatnimi przeciwciałami przeciwtarczycowymi, należy ocenić, czy istnieje zajęcie narządu docelowego i czy może być wymagane leczenie ogólnoustrojowe. Wyklucz pacjentów z zajęciem narządu docelowego i wymagających leczenia ogólnoustrojowego);
5. Osoby, które muszą stosować glikokortykosteroidy (>10 mg/dobę równoważnej dawki prednizonu) lub inne leki immunosupresyjne w leczeniu ogólnoustrojowym w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem. Wyklucza się następujące wyjątki: ① W przypadku braku czynnej choroby autoimmunologicznej dopuszcza się stosowanie kortykosteroidów wziewnych lub miejscowych oraz dawki terapeutycznej prednizonu ≤ 10 mg/dobę; ② Kortykosteroidy miejscowe, wewnątrzgałkowe, stawowe, donosowe lub wziewne (bardzo małe wchłanianie ogólnoustrojowe); ③ Glukokortykoid jako lek zapobiegawczy przy nadwrażliwości (np. lek przed badaniem TK);
6. Zaszczepić żywą szczepionkę lub szczepionkę mRNA w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem;
7. Otrzymali allogeniczny przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych;
8. Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych wykonano w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem;
9. Wiadomo, że ma czynną gruźlicę płuc;
10. Mają historię niedoboru odporności, w tym wirusa HIV lub inne nabyte lub wrodzone choroby niedoboru odporności;
11. Pacjenci ze stwierdzoną historią śródmiąższowego zapalenia płuc, niezakaźnego zapalenia płuc lub wysoce podejrzewanego śródmiąższowego zapalenia płuc; Lub osoby, które mogą zakłócać wykrywanie lub leczenie podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem;
12. Pacjenci z fizycznymi dowodami lub historią medyczną krwawienia; W ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem wystąpiło jakiekolwiek krwawienie ≥ 3 poziomu CTC AE (takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, perforacja itp.);

13. Powikłane choroby i historia medyczna:

    1. Miał lub obecnie cierpi na inne nowotwory złośliwe w ciągu 3 lat. Do tej grupy można zaliczyć następujące dwa stany: w przypadku innych nowotworów złośliwych leczonych pojedynczą operacją osiągnięto przeżycie wolne od choroby (DFS) wynoszące 5 kolejnych lat; Wyleczony rak szyjki macicy in situ, nieczerniakowy rak skóry i powierzchowny guz pęcherza moczowego [Ta (nieinwazyjny guz), Tis (rak in situ) i T1 (guz naciekający błonę podstawną)];
    2. Istnieje wiele czynników, które wpływają na leki doustne (takie jak niezdolność do połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit);
    3. Ci, którzy w przeszłości nadużywali substancji psychotropowych i nie są w stanie rzucić palenia lub mają zaburzenia psychiczne;

    4. Pacjenci z jakąkolwiek ciężką i/lub niekontrolowaną chorobą, w tym:

       1. Słaba kontrola ciśnienia krwi (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg);
       2. Pacjenci z niedokrwieniem lub zawałem mięśnia sercowego ≥ 2. stopnia, arytmią (w tym QTc u mężczyzn ≥ 450 ms (mężczyźni), QTc ≥ 470 ms (u kobiet)) i zastoinową niewydolnością serca ≥ 2. stopnia (klasyfikacja NYHA);
       3. Czynne lub niekontrolowane ciężkie zakażenie (zakażenie stopnia 2 AE ≥ CTC);
       4. Znana historia chorób wątroby o znaczeniu klinicznym. W tym wirusowe zapalenie wątroby. Osoby, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), muszą być wykluczone z czynnego zakażenia HBV, to znaczy, że DNA HBV jest dodatnie (>2500 kopii/ml lub>500 IU/ml i powyżej górnej granicy normy). wartość); Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) i HCV RNA dodatnie (>1 × 103 kopii/ml) lub inne zdekompensowane choroby wątroby;
       5. Niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub dializy otrzewnowej;
       6. Pacjenci z niekontrolowanym wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem wymagającym wielokrotnego drenażu;
       7. Słaba kontrola cukrzycy (FBG>10mmol/L);
       8. Rutynowe badanie moczu wskazuje, że białko w moczu wynosi ≥++, a dobowa ilość białka w moczu jest większa niż 1,0 g;
14. W ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia był leczony chińskimi lekami patentowymi ze wskazaniami przeciwnowotworowymi określonymi w podręczniku leków zatwierdzonym przez NMPA (w tym złożona kapsułka cantharis, zastrzyk Kangai, kapsułka/zastrzyk Kanglaite, zastrzyk Aidi, Brucea zastrzyk / kapsułka oleju javanica, tabletka / zastrzyk Xiaoaiping, kapsułka cynobufaginy itp.);
15. Zgodnie z oceną badacza istnieją choroby współistniejące, które poważnie zagrażają bezpieczeństwu uczestnika lub wpływają na ukończenie badania, lub osoby, które uważają, że istnieją inne powody, które nie nadają się do włączenia.