Studio randomizzato multicentrico di fase 2 sull'efficacia e la sicurezza di AK105 in combinazione con anrotinib cloridrato in pazienti con linfoma di Hodgkin classico ricorrente/refrattario

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:

1. I soggetti si sono offerti volontari per partecipare allo studio e hanno firmato il modulo di consenso informato, con buona conformità;
2. Età: 18-75 (al momento della firma del modulo di consenso informato); Punteggio ECOG: 0 o 1; La durata prevista è superiore a 3 mesi;
3. Al paziente è stato diagnosticato un linfoma di Hodgkin classico (cHL) mediante istopatologia (la diagnosi istopatologica si basa sul campione patologico di tessuto tumorale entro 3 anni prima della prima somministrazione e confermata dal centro; se più di 3 anni dopo, il paziente deve da diagnosticare mediante biopsia nel centro di ricerca);
4. Il soggetto deve essere un cHL con recidiva (progressione della malattia confermata dopo un recente trattamento) o intrattabile (remissione completa o parziale fallita dopo un recente trattamento) e deve soddisfare uno dei seguenti criteri: a) ricevere trapianto di cellule staminali autologhe dopo chemioterapia di salvataggio e quindi ricaduta o progresso; b) Per i soggetti che non possono o non vogliono ricevere il trapianto autologo di cellule staminali, devono aver ricevuto un trattamento sistemico standard ≥ di prima linea (incluso il trattamento PD-1); Per i pazienti che sono difficili da trattare, significa che il corso del trattamento ≥ 2 cicli non riesce a raggiungere la PR, o il trattamento ≥ 4 cicli non riesce a raggiungere la CR. Se l'effetto migliore o il motivo della fine del trattamento è la MP, il numero di cicli di trattamento non è richiesto; Per i pazienti con recidiva, hanno almeno ricevuto la chemioterapia di prima linea nel prossimo futuro prima della recidiva;
5. Chi ha utilizzato farmaci chemioterapici prima della prima somministrazione deve interrompere l'assunzione di farmaci per più di 4 settimane (mitomicina o nitrosouree, più di 6 settimane), chi ha subito interventi chirurgici, terapia molecolare mirata, cure di medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali , e la radioterapia deve interrompere l'assunzione di farmaci per più di 4 settimane e coloro che hanno utilizzato farmaci anticorpali (come brentuximab vedotin) devono interrompere l'assunzione di farmaci per più di 12 settimane, Inoltre, si sono verificati tutti gli eventi avversi (tranne la caduta dei capelli) nel trattamento sono stati stabilizzati e sono tornati al livello standard di ricovero e dimissione o ≤ Grado 1 di tossicità (NCI CTCAE Versione 5.0);
6. Secondo la valutazione TC o RM, esiste almeno una lesione tumorale che può essere misurata mediante imaging in due direzioni verticali (secondo lo standard Lugano 2014, la lunghezza delle lesioni intranodali è> 15 mm e il diametro più lungo delle lesioni extranodali è> 10 mm);

7. Gli organi principali funzionano bene e soddisfano i seguenti standard:

   io. L'esame del sangue di routine era in linea (nessuna trasfusione di sangue e correzione con farmaci stimolatori emopoietici entro 14 giorni prima dello screening): emoglobina (HGB) ≥ 80 g/L; Valore assoluto dei neutrofili (NEUT) ≥ 1,0 × 109/L； Conta piastrinica (PLT) ≥ 80 × 109/L； ii. L'esame biochimico deve soddisfare i seguenti requisiti: bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (linfoma che coinvolge fegato o ostruzione biliare ≤ 5 × ULN）； Creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min; iii. Il test della funzione di coagulazione del sangue deve soddisfare i seguenti requisiti: tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN (senza trattamento anticoagulante); Iv. Valutazione ecocardiografica color Doppler: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.

8. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive (come dispositivo intrauterino, pillola contraccettiva o preservativo) durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dopo la fine dello studio; Il test di gravidanza su siero o urina è risultato negativo nei 7 giorni precedenti l'inclusione nello studio e devono essere soggetti non in allattamento; I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dopo la fine del periodo di studio.

Criteri di esclusione:

La presenza di una delle seguenti condizioni escluderà un paziente dall'arruolamento:

1. Linfoide nodulare principalmente linfoma di Hodgkin o linfoma della zona grigia;
2. Il linfoma di Hodgkin classico coinvolge il sistema nervoso centrale;
3. - Ha partecipato a ricerche sperimentali su farmaci o ha ricevuto un trattamento di ricerca entro 4 settimane prima della prima somministrazione, o ha ricevuto in passato un trattamento farmacologico anti-angiogenesi (incluso ma non limitato a bevacizumab, ecc.);
4. Soggetti con o sospettati di malattie autoimmuni attive, o che hanno sofferto di malattie autoimmuni e sono ad alto rischio di recidiva, incluse ma non limitate a malattie neurologiche correlate al sistema immunitario, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain Barre, miastenia grave, lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia La malattia infiammatoria intestinale comprende la malattia di Crohn e la colite ulcerosa, l'epatite autoimmune Necrolisi epidermica tossica (TEN) o sindrome di Stevens Johnson, ecc. (Nota: soggetti con vitiligine, eczema e diabete di tipo I controllati da terapia ormonale sostitutiva e/o corticosteroidi fisiologici possono essere inclusi nel gruppo. Per i soggetti con artrite reumatoide e/o altre malattie articolari, sindrome S-J o psoriasi che possono essere controllate da farmaci locali, o soggetti con test sierologici positivi, come anticorpi antinucleari (ANA) o soggetti con anticorpi antitiroidei positivi devono valutare se esiste coinvolgimento dell'organo bersaglio e se può essere necessario un trattamento sistemico. Escludere soggetti con coinvolgimento di organi bersaglio e che necessitano di trattamento sistemico);
5. Soggetti che necessitano di utilizzare glucocorticoidi (dose equivalente >10 mg/die di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori per il trattamento sistemico entro 14 giorni prima della prima somministrazione. Sono escluse le seguenti eccezioni: ① Se non è presente una malattia autoimmune attiva, è consentito l'uso di corticosteroidi inalatori o locali e la dose terapeutica di prednisone ≤ 10 mg/die; ② Corticosteroidi locali, intraoculari, della cavità articolare, nasali o inalatori (assorbimento sistemico molto basso); ③ Glucocorticoidi come farmaco preventivo per l'ipersensibilità (come il farmaco prima dell'esame TC);
6. Inoculare il vaccino vivo o il vaccino a mRNA entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
7. Hanno ricevuto trapianto allogenico di organi o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
8. Il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche è stato eseguito entro 3 mesi prima della prima somministrazione;
9. Noto per avere la tubercolosi polmonare attiva;
10. Avere una storia di immunodeficienza, inclusa l'HIV positiva o altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita;
11. Soggetti con anamnesi nota di polmonite interstiziale, polmonite non infettiva o polmonite interstiziale altamente sospetta; O soggetti che possono interferire con il rilevamento o il trattamento di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco;
12. Pazienti con evidenza fisica o anamnesi di sanguinamento; Entro 4 settimane prima della prima somministrazione, si è verificato qualsiasi evento di sanguinamento ≥ livello CTC AE 3 (come sanguinamento gastrointestinale, perforazione, ecc.);

13. Malattie complicate e anamnesi:

    1. Ha avuto o è attualmente affetto da altri tumori maligni entro 3 anni. Le seguenti due condizioni possono essere incluse nel gruppo: per altri tumori maligni trattati con un'unica operazione, è stata raggiunta la sopravvivenza libera da malattia (DFS) di 5 anni consecutivi; Carcinoma cervicale in situ curato, cancro della pelle non melanoma e tumore superficiale della vescica [Ta (tumore non invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumore infiltrante la membrana basale)];
    2. Ci sono molti fattori che influenzano la medicina orale (come l'incapacità di deglutire, la diarrea cronica e l'ostruzione intestinale);
    3. Coloro che hanno una storia di abuso di sostanze psicotrope e non sono in grado di smettere o hanno disturbi mentali;

    4. Soggetti con qualsiasi malattia grave e/o incontrollabile, tra cui:

       1. Scarso controllo della pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg);
       2. Pazienti con ischemia miocardica o infarto del miocardio di grado ≥ 2, aritmia (incluso QTc maschile ≥ 450 ms (maschi), QTc ≥ 470 ms (femminile)) e insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ 2 (classificazione NYHA);
       3. Infezione grave attiva o non controllata (infezione di livello 2 ≥ CTC AE);
       4. Storia nota di malattia epatica con significato clinico. Compresa l'epatite virale. Le persone note per essere portatrici del virus dell'epatite B (HBV) devono essere escluse dall'infezione attiva da HBV, cioè HBV DNA è positivo (>2500 copie/mL o>500 UI/mL e superiore al limite superiore del normale valore); Infezione nota da virus dell'epatite C (HCV) e HCV RNA positivo (>1 × 103 copie/mL) o altre malattie epatiche scompensate;
       5. Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale;
       6. Soggetti con versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono ripetuti drenaggi;
       7. Scarso controllo del diabete (FBG>10mmol/L);
       8. Il test delle urine di routine indica che le proteine ​​urinarie sono ≥++ e la quantità di proteine ​​urinarie delle 24 ore è confermata essere maggiore di 1,0 g;
14. Entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, ha ricevuto il trattamento di farmaci brevettati cinesi con indicazioni antitumorali specificate nel manuale del farmaco approvato dall'NMPA (incluse capsule di cantharis composto, iniezione di Kangai, capsula/iniezione di Kanglaite, iniezione di Aidi, Brucea iniezione/capsula di olio di javanica, compressa/iniezione di Xiaoaiping, capsula di cinobufagin, ecc.);
15. Secondo il giudizio dello sperimentatore, ci sono malattie concomitanti che mettono seriamente in pericolo la sicurezza del soggetto o pregiudicano il completamento dello studio, o soggetti che ritengono che ci siano altri motivi che non sono idonei per l'inclusione.