Multizentrische randomisierte Phase-2-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von AK105 in Kombination mit Anrotinib-Hydrochlorid bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem klassischem Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Die Probanden meldeten sich freiwillig zur Teilnahme an der Studie und unterzeichneten die Einverständniserklärung mit guter Compliance;
2. Alter: 18-75 (bei Unterzeichnung der Einverständniserklärung); ECOG-Score: 0 oder 1; Die erwartete Lebensdauer beträgt mehr als 3 Monate;
3. Der Patient wurde histopathologisch als klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL) diagnostiziert (die histopathologische Diagnose basiert auf der pathologischen Probe des Tumorgewebes innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Verabreichung und wird vom Zentrum bestätigt; wenn mehr als 3 Jahre später, muss der Patient durch Biopsie im Forschungszentrum zu diagnostizieren);
4. Das Subjekt muss ein cHL mit Rezidiv (Krankheitsprogression bestätigt nach kürzlicher Behandlung) oder hartnäckig (komplette oder teilweise Remission fehlgeschlagen nach kürzlicher Behandlung) sein und muss eines der folgenden Kriterien erfüllen: a) autologe Stammzelltransplantation nach einer Notfall-Chemotherapie erhalten, und dann Rückfall oder Fortschritt; b) Patienten, die keine autologe Stammzelltransplantation erhalten können oder wollen, müssen mindestens eine systemische Erstlinien-Standardbehandlung (einschließlich PD-1-Behandlung) erhalten haben; Für Patienten, die schwierig zu behandeln sind, bedeutet dies, dass die Behandlungsdauer von ≥ 2 Zyklen die PR nicht erreicht oder die Behandlung von ≥ 4 Zyklen die CR nicht erreicht. Wenn die beste Wirkung oder der Grund für das Ende der Behandlung PD ist, ist die Anzahl der Behandlungszyklen nicht erforderlich; Bei Patienten mit Rezidiv haben sie in naher Zukunft vor dem Rezidiv zumindest eine Erstlinien-Chemotherapie erhalten;
5. Diejenigen, die Chemotherapeutika vor der ersten Verabreichung verwendet haben, müssen die Einnahme von Medikamenten für mehr als 4 Wochen (Mitomycin oder Nitrosoharnstoffe, mehr als 6 Wochen) unterbrechen, diejenigen, die sich einer Operation, einer zielgerichteten molekularen Therapie oder einer Behandlung mit traditioneller chinesischer Medizin mit Antitumor-Indikationen unterzogen haben , und Strahlentherapie müssen die Einnahme von Medikamenten für mehr als 4 Wochen unterbrechen, und diejenigen, die Antikörpermedikamente (wie Brentuximab Vedotin) verwendet haben, müssen die Einnahme von Medikamenten für mehr als 12 Wochen unterbrechen. Darüber hinaus traten alle unerwünschten Ereignisse (außer Haarausfall) auf in der Behandlung stabilisiert und auf das Standardniveau für Aufnahme und Entlassung oder Toxizität ≤ Grad 1 (NCI CTCAE Version 5.0) zurückgeführt wurden;
6. Laut CT- oder MRT-Auswertung gibt es mindestens eine Tumorläsion, die durch Bildgebung in zwei vertikalen Richtungen gemessen werden kann (gemäß dem Lugano-Standard von 2014 beträgt die Länge der intranodalen Läsionen> 15 mm und der längste Durchmesser der extranodalen Läsionen ist> 10mm);

7. Die Hauptorgane funktionieren gut und erfüllen die folgenden Standards:

   ich. Die Blutroutineuntersuchung war angesagt (keine Bluttransfusion und Korrektur mit blutbildenden Stimulatoren innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening): Hämoglobin (HGB) ≥ 80 g/L; Neutrophilen-Absolutwert (NEUT) ≥ 1,0 × 109/L； Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 80 × 109/L； ii. Die biochemische Untersuchung muss die folgenden Anforderungen erfüllen: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (Lymphom mit Leber- oder Gallenobstruktion ≤ 5 × ULN）； Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min; iii. Der Blutgerinnungsfunktionstest muss die folgenden Anforderungen erfüllen: Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und international normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (ohne Antikoagulationsbehandlung); IV. Farbdoppler-Echokardiographie-Auswertung: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

8. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten sich bereit erklären, während der Studiendauer und innerhalb von 6 Monaten nach Studienende Verhütungsmaßnahmen (z. B. Intrauterinpessar, Antibabypille oder Kondom) anzuwenden; Der Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest war innerhalb von 7 Tagen vor Aufnahme der Studie negativ und muss nicht stillende Probanden sein; Männliche Probanden sollten zustimmen, während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach dem Ende des Studienzeitraums Verhütungsmittel anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt einen Patienten von der Registrierung aus:

1. Noduläres Lymphoid, hauptsächlich Hodgkin-Lymphom oder Grauzonen-Lymphom;
2. Das klassische Hodgkin-Lymphom betrifft das zentrale Nervensystem;
3. Teilnahme an experimenteller Arzneimittelforschung oder Forschungsbehandlung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung oder in der Vergangenheit eine Anti-Angiogenese-bezogene Arzneimittelbehandlung erhalten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bevacizumab usw.);
4. Personen mit oder Verdacht auf aktive Autoimmunerkrankungen oder die an Autoimmunerkrankungen gelitten haben und ein hohes Rückfallrisiko haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf immunbedingte neurologische Erkrankungen, Multiple Sklerose, autoimmune (demyelinisierende) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie Entzündliche Darmerkrankungen umfassen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, Autoimmunhepatitis, toxische epidermale Nekrolyse (TEN) oder Stevens-Johnson-Syndrom usw. (Hinweis: Personen mit Vitiligo, Ekzem und Typ-I-Diabetes die durch eine Hormonersatztherapie und/oder physiologische Kortikosteroide kontrolliert werden, können in die Gruppe aufgenommen werden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und/oder anderen Gelenkerkrankungen, S-J-Syndrom oder Psoriasis, die durch lokale Medikation kontrolliert werden können, oder Patienten mit positiven serologischen Tests, wie z Zielorganbeteiligung und ob eine systemische Behandlung erforderlich sein kann. Ausschluss von Probanden mit Zielorganbeteiligung, die eine systemische Behandlung benötigen);
5. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung Glucocorticoid (>10 mg/Tag Äquivalentdosis von Prednison) oder andere immunsuppressive Arzneimittel zur systemischen Behandlung benötigen. Die folgenden Ausnahmen sind ausgeschlossen: ① Wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt, dürfen inhalative oder lokale Kortikosteroide und die therapeutische Dosis von Prednison ≤ 10 mg/Tag verwendet werden; ② Lokale, intraokulare, artikuläre, nasale oder inhalative Kortikosteroide (sehr geringe systemische Resorption); ③ Glucocorticoid als vorbeugendes Medikament für Überempfindlichkeit (z. B. Medikament vor CT-Untersuchung);
6. Lebendimpfstoff oder mRNA-Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung inokulieren;
7. eine allogene Organtransplantation oder eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten haben;
8. Innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung wurde eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation durchgeführt;
9. Bekanntermaßen aktive Lungentuberkulose;
10. Haben Sie eine Vorgeschichte von Immunschwäche, einschließlich HIV-positiver oder anderer erworbener oder angeborener Immunschwächekrankheiten;
11. Patienten mit bekannter interstitieller Pneumonie in der Vorgeschichte, nicht infektiöser Pneumonie oder hochgradig vermuteter interstitieller Pneumonie; Oder Probanden, die den Nachweis oder die Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität stören könnten;
12. Patienten mit körperlichen Anzeichen oder medizinischer Vorgeschichte von Blutungen; Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung trat jedes Blutungsereignis ≥ CTC AE Level 3 (wie gastrointestinale Blutung, Perforation usw.) auf;

13. Komplizierte Erkrankungen und Anamnese:

    1. Er hatte oder leidet derzeit an anderen bösartigen Tumoren innerhalb von 3 Jahren. Die folgenden zwei Zustände können in die Gruppe aufgenommen werden: für andere bösartige Tumoren, die durch eine einzige Operation behandelt wurden, wurde das krankheitsfreie Überleben (DFS) von 5 aufeinanderfolgenden Jahren erreicht; Geheiltes Zervixkarzinom in situ, heller Hautkrebs und oberflächlicher Blasentumor [Ta (nicht invasiver Tumor), Tis (Karzinom in situ) und T1 (tumorinfiltrierende Basalmembran)];
    2. Es gibt viele Faktoren, die die orale Medizin beeinflussen (z. B. Schluckbeschwerden, chronischer Durchfall und Darmverschluss);
    3. Diejenigen, die in der Vergangenheit psychotrope Substanzen missbraucht haben und nicht in der Lage sind, aufzuhören oder an psychischen Störungen leiden;

    4. Probanden mit einer schweren und/oder unkontrollierbaren Krankheit, einschließlich:

       1. Schlechte Blutdruckkontrolle (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg);
       2. Patienten mit Myokardischämie ≥ Grad 2 oder Myokardinfarkt, Arrhythmie (einschließlich männlicher QTc ≥ 450 ms (männlich), QTc ≥ 470 ms (weiblich)) und dekompensierter Herzinsuffizienz ≥ Grad 2 (NYHA-Klassifikation);
       3. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion (Infektion ≥ CTC AE Level 2);
       4. Bekannte Vorgeschichte einer Lebererkrankung mit klinischer Bedeutung. Einschließlich Virushepatitis. Personen, von denen bekannt ist, dass sie Träger des Hepatitis-B-Virus (HBV) sind, müssen von einer aktiven HBV-Infektion ausgeschlossen werden, d Wert); Bekannte Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV) und HCV-RNA-positiv (>1 × 103 Kopien/ml) oder andere dekompensierte Lebererkrankungen;
       5. Nierenversagen, das eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert;
       6. Patienten mit unkontrolliertem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die eine wiederholte Drainage erfordern;
       7. Schlechte Diabeteskontrolle (FBG > 10 mmol/L);
       8. Der routinemäßige Urintest zeigt an, dass das Protein im Urin ≥++ ist, und die Proteinmenge im 24-Stunden-Urin ist bestätigtermaßen größer als 1,0 g;
14. Innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung hat er die Behandlung mit chinesischen Patentarzneimitteln mit Antitumor-Indikationen erhalten, die im NMPA-zugelassenen Arzneimittelhandbuch angegeben sind (einschließlich zusammengesetzter Cantharis-Kapsel, Kangai-Injektion, Kanglaite-Kapsel/Injektion, Aidi-Injektion, Brucea Javanica-Öl-Injektion/Kapsel, Xiaoaiping-Tablette/Injektion, Cinobufagin-Kapsel usw.);
15. Es liegen nach Einschätzung des Prüfarztes Begleiterkrankungen vor, die die Sicherheit des Probanden ernsthaft gefährden oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen, oder Probanden, die der Meinung sind, dass andere Gründe für eine Aufnahme nicht geeignet sind.