Estudio aleatorizado multicéntrico de fase 2 sobre la eficacia y seguridad de AK105 combinado con clorhidrato de anrotinib en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico recurrente/refractario

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

1. Los sujetos se ofrecieron como voluntarios para unirse al estudio y firmaron el formulario de consentimiento informado, con buen cumplimiento;
2. Edad: 18-75 (al firmar el formulario de consentimiento informado); puntuación ECOG: 0 o 1; La esperanza de vida es de más de 3 meses;
3. El paciente fue diagnosticado como linfoma de Hodgkin clásico (cHL) por histopatología (el diagnóstico histopatológico se basa en la muestra patológica de tejido tumoral dentro de los 3 años anteriores a la primera administración y confirmado por el centro; si más de 3 años después, el paciente necesita ser diagnosticado por biopsia en el centro de investigación);
4. El sujeto debe ser un LHC con recurrencia (progresión de la enfermedad confirmada después de un tratamiento reciente) o intratable (remisión completa o parcial fallida después de un tratamiento reciente) y debe cumplir cualquiera de los siguientes criterios: a) recibir un trasplante autólogo de células madre después de la quimioterapia de rescate, y luego recaída o progreso; b) Para los sujetos que no pueden o no quieren recibir un trasplante autólogo de células madre, deben haber recibido ≥ tratamiento sistémico estándar de primera línea (incluido el tratamiento con PD-1); Para pacientes que son difíciles de tratar, significa que el ciclo de tratamiento ≥ 2 ciclos no logra alcanzar la RP, o el tratamiento ≥ 4 ciclos no logra alcanzar la RC. Si el mejor efecto o el motivo del final del tratamiento es la DP, no se requiere el número de cursos de tratamiento; Para los pacientes con recurrencia, al menos han recibido quimioterapia de primera línea en un futuro cercano antes de la recurrencia;
5. Quienes hayan utilizado fármacos quimioterapéuticos antes de la primera administración deben dejar de tomar los medicamentos durante más de 4 semanas (mitomicina o nitrosoureas, más de 6 semanas), quienes hayan recibido cirugía, terapia molecular dirigida, tratamiento de medicina tradicional china con indicaciones antitumorales , y la radioterapia deben dejar de tomar medicamentos durante más de 4 semanas, y aquellos que han usado medicamentos con anticuerpos (como brentuximab vedotin) deben dejar de tomar medicamentos durante más de 12 semanas. Además, se produjeron todos los eventos adversos (excepto la pérdida de cabello). en el tratamiento se han estabilizado y regresado al nivel estándar de admisión y alta o toxicidad ≤ Grado 1 (NCI CTCAE Versión 5.0);
6. Según la evaluación por TC o RM, hay al menos una lesión tumoral que se puede medir mediante imágenes en dos direcciones verticales (según el estándar de Lugano de 2014, la longitud de las lesiones intraganglionares es> 15 mm y el diámetro más largo de las lesiones extraganglionares es> 10 mm);

7. Los órganos principales funcionan bien y cumplen con los siguientes estándares:

   i. El examen de sangre de rutina estaba en línea (sin transfusión de sangre y corrección con medicamentos estimuladores hematopoyéticos dentro de los 14 días antes de la selección): hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/L; Valor absoluto de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,0 × 109/L； Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 80 × 109/L； ii. El examen bioquímico deberá cumplir con los siguientes requisitos: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN (linfoma con obstrucción hepática o biliar ≤ 5 × ULN）; creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min; iii. La prueba de la función de coagulación de la sangre deberá cumplir los siguientes requisitos: tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y razón normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN (sin tratamiento anticoagulante); IV. Evaluación ecocardiográfica Doppler color: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.

8. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas (como un dispositivo intrauterino, píldoras anticonceptivas o condones) durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del estudio; La prueba de embarazo en suero u orina fue negativa dentro de los 7 días anteriores a la inclusión del estudio, y deben ser sujetos no lactantes; Los sujetos masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores al final del período de estudio.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un paciente de la inscripción:

1. Linfoide nodular principalmente linfoma de Hodgkin o linfoma de área gris;
2. El linfoma de Hodgkin clásico afecta el sistema nervioso central;
3. Participó en una investigación experimental de medicamentos o recibió un tratamiento de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración, o recibió un tratamiento farmacológico relacionado con la angiogénesis en el pasado (incluido, entre otros, bevacizumab, etc.);
4. Sujetos con o con sospecha de enfermedades autoinmunes activas, o que hayan padecido enfermedades autoinmunes y tengan un alto riesgo de recurrencia, incluidas, entre otras, enfermedades neurológicas relacionadas con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain Barre, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia La enfermedad intestinal inflamatoria incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, hepatitis autoinmune Necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Stevens Johnson, etc. (Nota: sujetos con vitíligo, eccema y diabetes tipo I controlados por terapia de reemplazo hormonal y/o corticoides fisiológicos pueden incluirse en el grupo. Para sujetos con artritis reumatoide y/u otras enfermedades articulares, síndrome S-J o psoriasis que pueden controlarse con medicación local, o sujetos con pruebas serológicas positivas, como anticuerpos antinucleares (ANA) o sujetos con anticuerpos antitiroideos positivos, se debe evaluar si hay afectación de órganos diana y si puede requerirse tratamiento sistémico. Excluir sujetos con afectación de órganos diana y que necesiten tratamiento sistémico);
5. Sujetos que necesitan usar glucocorticoides (>10 mg/día de dosis equivalente de prednisona) u otros fármacos inmunosupresores para tratamiento sistémico dentro de los 14 días anteriores a la primera administración. Se excluyen las siguientes excepciones: ① Si no hay enfermedad autoinmune activa, se permite el uso de corticoides inhalados o locales y la dosis terapéutica de prednisona ≤ 10 mg/día; ② Corticoides locales, intraoculares, de la cavidad articular, nasales o inhalados (absorción sistémica muy baja); ③ Glucocorticoides como fármaco preventivo para la hipersensibilidad (como fármaco antes del examen por TC);
6. Inocule la vacuna viva o la vacuna de ARNm dentro de las 4 semanas antes de la primera administración;
7. Haber recibido un alotrasplante de órganos o un alotrasplante de células madre hematopoyéticas;
8. El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas se realizó dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración;
9. Se sabe que tiene tuberculosis pulmonar activa;
10. Tener antecedentes de inmunodeficiencia, incluido VIH positivo u otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas;
11. Sujetos con antecedentes conocidos de neumonía intersticial, neumonía no infecciosa o alta sospecha de neumonía intersticial; O sujetos que puedan interferir con la detección o el tratamiento de sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos;
12. Pacientes con evidencia física o historial médico de sangrado; Dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración, ocurrió cualquier evento de sangrado ≥ CTC AE nivel 3 (como sangrado gastrointestinal, perforación, etc.);

13. Enfermedades complicadas e historial médico:

    1. Ha tenido o sufre actualmente otros tumores malignos en los últimos 3 años. Las siguientes dos condiciones pueden incluirse en el grupo: para otros tumores malignos tratados con una sola operación, se ha logrado la supervivencia libre de enfermedad (DFS) de 5 años consecutivos; Carcinoma cervical in situ curado, cáncer de piel no melanoma y tumor vesical superficial [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor infiltrante de la membrana basal)];
    2. Hay muchos factores que afectan la medicina oral (como la incapacidad para tragar, la diarrea crónica y la obstrucción intestinal);
    3. Quienes tengan antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas y no puedan dejar de fumar o padezcan trastornos mentales;

    4. Sujetos con cualquier enfermedad grave y/o incontrolable, incluyendo:

       1. Mal control de la presión arterial (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
       2. Pacientes con isquemia miocárdica de grado ≥ 2 o infarto de miocardio, arritmia (incluido QTc masculino ≥ 450 ms (hombre), QTc ≥ 470 ms (mujer)) e insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥ 2 (clasificación NYHA);
       3. Infección grave activa o no controlada (infección ≥ CTC AE nivel 2);
       4. Historia conocida de enfermedad hepática con significado clínico. Incluida la hepatitis viral. Las personas que se sabe que son portadoras del virus de la hepatitis B (VHB) deben ser excluidas de la infección activa por VHB, es decir, el ADN del VHB es positivo (>2500 copias/mL o >500 UI/mL, y mayor que el límite superior de la normalidad). valor); Infección conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC positivo (>1 × 103 copias/mL), u otras enfermedades hepáticas descompensadas;
       5. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal;
       6. Sujetos con derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieran drenaje repetido;
       7. Mal control de la diabetes (FBG>10mmol/L);
       8. La prueba de orina de rutina indica que la proteína en orina es ≥++, y se confirma que la cantidad de proteína en orina de 24 horas es superior a 1,0 g;
14. Dentro de las 4 semanas antes del comienzo del tratamiento del estudio, recibió el tratamiento de medicamentos de patente china con indicaciones antitumorales especificadas en el manual de medicamentos aprobado por la NMPA (incluida la cápsula cantharis compuesta, la inyección de Kangai, la cápsula/inyección de Kanglaite, la inyección de Aidi, la inyección de Brucea inyección/cápsula de aceite de javanica, tableta/inyección de Xiaoaiping, cápsula de cinobufagin, etc.);
15. A juicio del investigador, existen enfermedades concomitantes que ponen en grave peligro la seguridad del sujeto o afectan a la realización del estudio, o sujetos que creen que existen otros motivos que no son idóneos para su inclusión.