Thérapie par lymphocytes T CD19 CAR métaboliquement adaptée avec sélection de CD34 chez les patients atteints de LNH CD19+ récidivant/réfractaire, LLC/SLL

Critère d'intégration:

Les patients éligibles à la participation à l'étude doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Critères liés à la maladie

   Les participants doivent avoir une confirmation histologique de l'un des éléments suivants :

   1. Lymphome non hodgkinien agressif CD19+, y compris l'un des sous-types suivants

      • Lymphome diffus à grandes cellules B, non spécifié ailleurs
      • DLBCL, type de cellule B du centre germinal (GCB)
      • DLBCL, type de cellules B activées (ABC)
      • Lymphomes à cellules B riches en histiocytes à cellules T (THRBCL)
      • DLBCL cutané primaire, type jambe
      • Lymphome intravasculaire à grandes cellules B
      • EBV+ DLBCL, SAI
      • DLBCL associé à une inflammation chronique
      • HHV8+ DLBCL, SAI
      • Lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangement MYC et BCL2 et/ou BCL6 (lymphome double hit)
      • Lymphome à cellules B de haut grade, SAI
      • Lymphome médiastinal primitif à cellules B
      • Lymphome à cellules B, inclassable avec des caractéristiques intermédiaires entre le DLBCL et le lymphome de Hodgkin, ainsi qu'avec des caractéristiques intermédiaires entre le DLBCL et le lymphome de Burkitt
      • Lymphome folliculaire grade 3B
      • Transformation d'un lymphome indolent (c'est-à-dire LLC, MZL, FL, lymphome de Waldenström, etc.) au lymphome diffus à grandes cellules B
      • Lymphome de Burkitt
      • Granulomatose lymphomatoïde

   2. Lymphome indolent non hodgkinien CD19+ incluant l'un des sous-types suivants :

      • Lymphome folliculaire (grade 1-3A)
      • Lymphome de la zone marginale : y compris le lymphome de la zone marginale splénique, le lymphome de la zone marginale nodale et le lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT)
      • Macroglobulinémie de Waldenström
      • Lymphome hodgkinien à prédominance lymphocytaire nodulaire (avec expression CD19 documentée)
   3. Lymphome à cellules du manteau
   4. Leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou petite leucémie lymphoïde (SLL)

2. Critères de traitement antérieur Critères liés au traitement antérieur/concurrent (selon le sous-type - voir ci-dessous)

   1. Lymphome agressif : les patients seront admissibles si l'un des scénarios suivants est rempli ci-dessous (la radiothérapie ne compte pas comme une ligne de traitement)

      • Rechute ou maladie persistante après ≥ 2 lignes de traitement systémique OU
      • Maladie réfractaire ou rechute dans les 12 mois suivant la fin du traitement systémique de 1ère ligne OU
      • Maladie réfractaire ou rechute ≥ 1 ligne de traitement mais pas candidat à une greffe autologue de cellules souches
      • Les patients atteints d'un lymphome de Burkitt seront admissibles après ≥ 1 ligne de traitement, quel que soit le moment de la rechute

   2. Lymphome indolent :

      • Rechute ou maladie persistante après ≥ 2 lignes de traitement systémique. (Ni le rituximab en monothérapie ni la radiothérapie ne sont considérés comme une ligne de traitement.)

   3. Lymphome à cellules du manteau :

      • Rechute ou maladie persistante après ≥ 1 ligne de traitement systémique. Ni le rituximab en monothérapie ni la radiothérapie ne sont considérés comme une ligne de traitement.

   4. Leucémie lymphoïde chronique/petit lymphome lymphocytaire

      • Preuve de progression ou d'intolérance après ≥ 2 lignes de traitement. Les éléments suivants seront considérés comme une ligne de traitement pour la LLC/SLL :

        • chimio-immunothérapie systémique (par ex. BR, FCR, etc.),
        • Inhibiteur de BTK, inhibiteur de BCL-2,
        • ou inhibiteur de la PI3 kinase.
        • Ni le rituximab/obinutuzumab en monothérapie ni la radiothérapie ne sont considérés comme une ligne de traitement.

3. Critères cliniques/de laboratoire

   1. Les participants doivent avoir au moins 18 ans
   2. Les participants doivent avoir un statut de performance de 0 à 2 sur l'échelle ECOG
   3. Les participants doivent bénéficier d'un soutien adéquat à la prestation de soins pour la thérapie CAR T-cell, tel que déterminé par le PI / Co-I.
   4. Les participants doivent avoir une maladie mesurable sur l'imagerie en coupe transversale par TEP-CT et/ou tomodensitométrie seule, d'au moins 1,5 cm dans le diamètre le plus long et mesurable dans deux dimensions perpendiculaires telles que définies par les critères de l'IWG. Si les participants atteints de LLC n'ont pas de maladie mesurable à l'imagerie, une biopsie de la moelle osseuse montrant> 5 % d'implication de la LLC dans la moelle osseuse sera admissible à l'inscription
   5. Les participants qui ont déjà reçu une thérapie ciblée CD19 dans le passé doivent subir une biopsie tissulaire après la fin de la thérapie ciblée CD19 en notant l'expression de CD19 par cytométrie en flux ou immunohistochimie (IHC). L'expression de CD19 doit être suffisante par PI/Co-I

   6. Fonction organique adéquate

      • Fonction de la moelle osseuse comme en témoigne ce qui suit (sauf si directement attribuable à une maladie dans la moelle osseuse) dans les 14 jours précédant l'enregistrement.

        • Numération plaquettaire ≥ 50 000 cellules/mm3
        • NAN ≥ 750 cellules/mm3
        • Numération lymphocytaire absolue ≥ 150 cellules/mm3

      • Fonction hépatique comme en témoigne ce qui suit dans les 14 jours précédant l'enregistrement.

        • Bilirubine sérique ≤ 1,5 X LSN, sauf si elle est attribuée au syndrome de Gilbert ou à une hémolyse ou à un lymphome

      • Cardiaque

        • Aucun résultat ECG cliniquement significatif par IP/Co-I

      • Pulmonaire

        • Saturation en oxygène > 90% sur air ambiant

      • Fonction rénale comme en témoigne ce qui suit dans les 14 jours précédant l'enregistrement.

        • Créatinine sérique ≤ 2 mg/dL ou clairance de la créatinine (telle qu'estimée par l'équation de Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min
   7. Les participants infectés par le virus de l'hépatite B doivent avoir une charge virale indétectable et suivre un traitement suppressif dans les 14 jours précédant l'inscription et aucune preuve de lésions hépatiques liées au VHB.
   8. Les participants infectés par l'hépatite C doivent avoir suivi un traitement d'éradication complet, ne présenter aucune preuve de dommages liés au VHC et avoir une charge virale indétectable dans les 14 jours suivant l'inscription.
   9. Les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) doivent recevoir un traitement antirétroviral et subir un test de charge virale indétectable dans les 14 jours précédant l'inscription.
   10. Il faut conseiller à WOCBP d'éviter de tomber enceinte et aux hommes de ne pas concevoir d'enfant pendant qu'ils reçoivent un traitement. Tous les hommes et toutes les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception acceptables tout au long de l'étude, comme décrit ci-dessous. FCBP doit avoir une grossesse sérique ou urinaire négative dans les 7 jours précédant l'inscription.
   11. Hommes avec des partenaires féminines en âge de procréer : recommandations pour l'homme et la partenaire d'utiliser au moins deux méthodes contraceptives efficaces, comme décrit ci-dessus, pendant l'étude.
   12. Les participants sont capables de comprendre et de signer volontairement leur consentement avant que toute évaluation ou procédure liée à l'étude ne soit effectuée.

Critère d'exclusion:

Les participants éligibles à la participation à l'étude NE PEUVENT PAS répondre à l'un des critères suivants :

1. Critères liés au traitement antérieur/concurrent Les directives concernant le moment où le traitement dirigé contre le lymphome doit être arrêté avant la leucaphérèse, la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de cellules CAR T sont détaillées dans le protocole. Ces critères doivent être planifiés pour être remplis pour tous les patients.

2. Critères cliniques/de laboratoire

   1. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
   2. Participants atteints d'un lymphome actif du SNC. Les participants peuvent avoir des antécédents de lymphome actif du SNC, comme indiqué dans le protocole
   3. Les participants présentant des signes de maladie du greffon contre l'hôte résultant d'une greffe de cellules souches allogéniques ne sont pas éligibles, sauf s'il s'agit d'une atteinte cutanée de grade 1 ou ne nécessitant pas d'immunosuppression systémique.
   4. Participants présentant une infection fongique, bactérienne ou virale systémique non contrôlée (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés, une thérapie antivirale et/ou un autre traitement)
   5. Participants ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription. Tout trouble du SNC qui constituerait un obstacle majeur à l'évaluation de la neurotoxicité/ICANS par médecin recruteur

   6. Participants ayant des antécédents de malignité autre que le lymphome, sauf si le sujet est indemne de maladie depuis plus d'un an à compter de la signature du consentement. Les exceptions incluent ce qui suit :

      • Carcinome basocellulaire de la peau
      • Carcinome épidermoïde de la peau
      • Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein
      • Cancer de la prostate localisé précédemment traité avec taux de PSA normaux
   7. Les participants atteints d'immunodéficience primaire ou ayant des antécédents de maladie auto-immune (par ex. Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus disséminé) nécessitant une immunosuppression systémique/des agents modificateurs de la maladie systémique au cours de la dernière année.
   8. Participants ayant reçu un vaccin vivant dans les 28 jours précédant l'inscription.
   9. Participants ayant des antécédents de greffe autologue de cellules souches au cours des 60 derniers jours ou de greffe allogénique de cellules souches au cours des 90 derniers jours ou de traitement CAR T-cell au cours des 180 derniers jours.
   10. Participants ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans l'étude
   11. Participants atteints de toute autre maladie qui, de l'avis de l'investigateur, exclurait le patient de participer à cette étude.
   12. Les participants ne doivent pas avoir de preuves d'implication active du lymphome du SNC. Cela inclut l'atteinte du parenchyme, de la moelle épinière, des méninges ou du liquide céphalo-rachidien. Les patients ayant des antécédents d'atteinte du SNC doivent avoir une rémission documentée par imagerie IRM à contraste amélioré et évaluation du LCR pendant au moins 60 jours avant l'inscription.
   13. Les patients ne doivent pas avoir d'angor instable ou d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, ou des symptômes compatibles avec la classification NYHA CHF III ou IV
   14. Participants ayant reçu un vaccin vivant dans les 28 jours précédant l'inscription.
   15. Participants ayant des antécédents de greffe autologue de cellules souches au cours des 60 derniers jours ou de greffe allogénique de cellules souches au cours des 90 derniers jours ou de traitement CAR T-cell au cours des 180 derniers jours.
   16. Participants ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans l'étude
   17. Participants atteints de toute autre maladie qui, de l'avis de l'investigateur, exclurait le patient de participer à cette étude.