Metabolicznie dopasowana terapia komórkami T CAR CD19 z selekcją CD34 u pacjentów z CD19+ nawrotowym/opornym NHL, CLL/SLL

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci kwalifikujący się do udziału w badaniu muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Kryteria związane z chorobą

   Uczestnicy muszą posiadać histologiczne potwierdzenie jednego z poniższych:

   1. CD19+ agresywny chłoniak nieziarniczy, w tym dowolny z poniższych podtypów

      • Rozlany chłoniak z dużych komórek B, nie określony inaczej
      • DLBCL, typ komórek B centrum rozrodczego (GCB)
      • DLBCL, typ aktywowanych komórek B (ABC)
      • Chłoniaki z limfocytów B bogate w histiocyty T (THRBCL)
      • Pierwotny skórny DLBCL, typ kończyn dolnych
      • Wewnątrznaczyniowy chłoniak z dużych komórek B
      • EBV+ DLBCL, NOS
      • DLBCL związany z przewlekłym stanem zapalnym
      • HHV8+ DLBCL, NOS
      • Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z rearanżacją MYC i BCL2 i/lub BCL6 (chłoniak podwójnego trafienia)
      • Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia, BNO
      • Pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia
      • Chłoniak z komórek B, nieklasyfikowalny, z cechami pośrednimi między DLBCL a chłoniakiem Hodgkina, a także z cechami pośrednimi między DLBCL a chłoniakiem Burkitta
      • Chłoniak grudkowy stopnia 3B
      • Transformacja chłoniaka indolentnego (tj. CLL, MZL, FL, chłoniak Waldenstroma itp.) do rozlanego chłoniaka z dużych komórek B
      • Chłoniak Burkitta
      • Ziarniniakowatość limfatyczna

   2. CD19+ indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym dowolny z następujących podtypów:

      • Chłoniak grudkowy (stopień 1-3A)
      • Chłoniak strefy brzeżnej: w tym chłoniak strefy brzeżnej śledziony, chłoniak strefy brzeżnej węzłów chłonnych i chłoniak tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową (MALT)
      • makrogloublinemię Waldenstroma
      • Chłoniak Hodgkina z przewagą limfocytów guzkowych (z udokumentowaną ekspresją CD19)
   3. Chłoniak z komórek płaszcza
   4. Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) lub mała białaczka limfocytowa (SLL)

2. Kryteria wcześniejszej terapii Kryteria związane z wcześniejszą/równoczesną terapią (w zależności od podtypu — patrz poniżej)

   1. Agresywny chłoniak: pacjenci zostaną zakwalifikowani, jeśli którykolwiek z poniższych scenariuszy zostanie spełniony (promieniowanie nie liczy się jako linia terapii)

      • Nawrót lub uporczywa choroba po ≥ 2 liniach leczenia systemowego LUB
      • Choroba oporna na leczenie lub nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy od zakończenia I linii leczenia systemowego LUB
      • Choroba oporna na leczenie lub nawrót ≥ 1 linii leczenia, ale nie jest kandydatem do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych
      • Pacjenci z chłoniakiem Burkitta będą kwalifikowani po ≥ 1 linii leczenia niezależnie od czasu nawrotu

   2. Chłoniak indolentny:

      • Nawrót lub uporczywa choroba po ≥ 2 liniach leczenia systemowego. (Ani rytuksymab w monoterapii, ani radioterapia nie kwalifikują się jako linia terapii).

   3. Chłoniak z komórek płaszcza:

      • Nawrót lub uporczywa choroba po ≥ 1 linii leczenia systemowego. Ani rytuksymab w monoterapii, ani radioterapia nie kwalifikują się jako linia terapii.

   4. Przewlekła białaczka limfocytowa/chłoniak z małych limfocytów

      • Dowody progresji lub nietolerancji po ≥ 2 liniach leczenia. Następujące elementy kwalifikują się jako linia terapii dla CLL/SLL:

        • ogólnoustrojowa chemioimmunoterapia (np. BR, FCR itp.),
        • inhibitor BTK, inhibitor BCL-2,
        • lub inhibitor kinazy PI3.
        • Ani pojedynczy lek rytuksymab/obinutuzumab, ani radioterapia nie kwalifikują się jako linia terapii.

3. Kryteria kliniczne/laboratoryjne

   1. Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat
   2. Uczestnicy muszą mieć status sprawności 0-2 w skali ECOG
   3. Uczestnicy muszą mieć odpowiednie wsparcie opiekuńcze w terapii komórkami T CAR, zgodnie z ustaleniami PI/Co-I.
   4. Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę w obrazowaniu przekrojowym za pomocą samego PET-CT i/lub tomografii komputerowej, która ma co najmniej 1,5 cm w najdłuższej średnicy i jest mierzalna w dwóch prostopadłych wymiarach, zgodnie z kryteriami IWG. Jeśli uczestnicy z CLL nie mają mierzalnej choroby w obrazowaniu, biopsja szpiku kostnego wykazująca > 5% zajęcia CLL w szpiku kostnym kwalifikuje się do włączenia
   5. Uczestnicy, którzy otrzymali w przeszłości terapię ukierunkowaną na CD19, muszą wykonać biopsję tkanki po zakończeniu terapii ukierunkowanej na CD19, odnotowując ekspresję CD19 za pomocą cytometrii przepływowej lub immunohistochemii (IHC). Ekspresja CD19 musi być wystarczająca na PI/Co-I

   6. Odpowiednia funkcja narządów

      • Czynność szpiku kostnego potwierdzona przez poniższe (chyba że jest to bezpośrednio związane z chorobą szpiku kostnego) w ciągu 14 dni przed rejestracją.

        • Liczba płytek krwi ≥ 50 000 komórek/mm3
        • ANC ≥ 750 komórek/mm3
        • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 150 komórek/mm3

      • Czynność wątroby, o czym świadczą następujące objawy w ciągu 14 dni przed rejestracją.

        • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN, chyba że jest to związane z zespołem Gilberta lub hemolizą lub zajęciem chłoniaka

      • Sercowy

        • Brak klinicznie istotnych zmian EKG na PI/Co-I

      • Płucny

        • Nasycenie tlenem > 90% w powietrzu pokojowym

      • Czynność nerek, o czym świadczą następujące objawy w ciągu 14 dni przed rejestracją.

        • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2 mg/dl lub klirens kreatyniny (oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min
   7. Uczestnicy z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B muszą mieć niewykrywalne miano wirusa i być poddawani terapii supresyjnej w ciągu 14 dni przed rejestracją oraz brak dowodów na uszkodzenie wątroby związane z HBV.
   8. Uczestnicy z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C muszą przejść pełną terapię eradykacyjną, nie mieć dowodów na uszkodzenia związane z HCV i mieć niewykrywalne miano wirusa w ciągu 14 dni od rejestracji.
   9. Uczestnicy ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) muszą otrzymywać terapię antyretrowirusową i przejść test poziomu niewykrywalnego wirusa w ciągu 14 dni przed rejestracją.
   10. WOCBP należy doradzić, aby unikali zajścia w ciążę, a mężczyznom należy doradzić, aby nie płodzili dziecka podczas leczenia. Wszyscy mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować akceptowalne metody antykoncepcji podczas całego badania, jak opisano poniżej. FCBP musi mieć ujemną ciążę w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rejestracją.
   11. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym: Zalecenia dla mężczyzny i partnerki dotyczące stosowania co najmniej dwóch skutecznych metod antykoncepcji, jak opisano powyżej, podczas badania.
   12. Uczestnicy są w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek ocen lub procedur związanych z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy kwalifikujący się do udziału w badaniu NIE MOGĄ spełnić żadnego z poniższych kryteriów:

1. Kryteria związane z wcześniejszą/równoczesną terapią Wytyczne dotyczące tego, kiedy należy przerwać leczenie ukierunkowane na chłoniaka przed leukaferezą, chemioterapią limfodeplecyjną i infuzją komórek T CAR, są szczegółowo opisane w protokole. Kryteria te należy zaplanować tak, aby zostały spełnione dla wszystkich pacjentów.

2. Kryteria kliniczne/laboratoryjne

   1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
   2. Uczestnicy z aktywnym chłoniakiem OUN. Uczestnicy mogą mieć historię aktywnego chłoniaka OUN zgodnie z opisem w protokole
   3. Uczestnicy z objawami choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych nie kwalifikują się, chyba że jest to zajęcie skóry stopnia 1 lub nie wymaga ogólnoustrojowej immunosupresji.
   4. Uczestnicy z niekontrolowaną ogólnoustrojową infekcją grzybiczą, bakteryjną lub wirusową (zdefiniowaną jako utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia)
   5. Uczestnicy z historią udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją. Każde zaburzenie ośrodkowego układu nerwowego, które stanowiłoby główną przeszkodę w ocenie neurotoksyczności/ICANS na lekarza rejestrującego

   6. Uczestnicy z wcześniejszą historią nowotworu złośliwego innego niż chłoniak, chyba że pacjent jest wolny od choroby przez ponad 1 rok od podpisania zgody. Wyjątki obejmują:

      • Rak podstawnokomórkowy skóry
      • Rak płaskonabłonkowy skóry
      • Rak in situ szyjki macicy lub piersi
      • Wcześniej leczony miejscowy rak gruczołu krokowego z prawidłowym poziomem PSA
   7. Uczestnicy z pierwotnym niedoborem odporności lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy) wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji/środków modyfikujących chorobę ogólnoustrojową w ciągu ostatniego 1 roku.
   8. Uczestnicy z otrzymaniem żywej szczepionki w ciągu 28 dni przed rejestracją.
   9. Uczestnicy z historią autologicznego przeszczepu komórek macierzystych w ciągu ostatnich 60 dni lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych w ciągu ostatnich 90 dni lub terapii komórkami T CAR w ciągu ostatnich 180 dni.
   10. Uczestnicy z historią ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w badaniu
   11. Uczestnicy z jakąkolwiek inną chorobą, która zdaniem badacza wykluczyłaby pacjenta z udziału w tym badaniu.
   12. Uczestnicy nie mogą mieć dowodów aktywnego zajęcia chłoniaka OUN. Obejmuje to zajęcie miąższu, rdzenia kręgowego, opon mózgowych lub płynu mózgowo-rdzeniowego. Pacjenci z zajęciem OUN w wywiadzie muszą mieć udokumentowaną remisję za pomocą obrazowania MRI ze wzmocnieniem kontrastowym i oceny płynu mózgowo-rdzeniowego przez co najmniej 60 dni przed rejestracją.
   13. Pacjenci nie mogą mieć niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy ani objawów zgodnych z III lub IV klasyfikacją NYHA CHF
   14. Uczestnicy z otrzymaniem żywej szczepionki w ciągu 28 dni przed rejestracją.
   15. Uczestnicy z historią autologicznego przeszczepu komórek macierzystych w ciągu ostatnich 60 dni lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych w ciągu ostatnich 90 dni lub terapii komórkami T CAR w ciągu ostatnich 180 dni.
   16. Uczestnicy z historią ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w badaniu
   17. Uczestnicy z jakąkolwiek inną chorobą, która zdaniem badacza wykluczyłaby pacjenta z udziału w tym badaniu.