Terapia de células T con CAR CD19 ajustada metabólicamente con selección de CD34 en pacientes con LNH, CLL/SLL CD19+ recidivante/resistente al tratamiento

Criterios de inclusión:

Los pacientes elegibles para participar en el estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Criterios relacionados con la enfermedad

   Los participantes deben tener confirmación histológica de uno de los siguientes:

   1. Linfoma no Hodgkin agresivo CD19+ que incluye cualquiera de los siguientes subtipos

      • Linfoma difuso de células B grandes, no especificado de otro modo
      • DLBCL, tipo de células B del centro germinal (GCB)
      • DLBCL, tipo de células B activadas (ABC)
      • Linfomas de células B ricos en histiocitos de células T (THRBCL)
      • DLBCL cutáneo primario, tipo pierna
      • Linfoma intravascular de células B grandes
      • VEB+ DLBCL, SAI
      • DLBCL asociado con inflamación crónica
      • HHV8+ DLBCL, SAI
      • Linfoma de células B de alto grado con reordenamiento de MYC y BCL2 y/o BCL6 (linfoma de doble golpe)
      • Linfoma de células B de alto grado, SAI
      • Linfoma primario de células B del mediastino
      • Linfoma de células B, inclasificable con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Hodgkin, así como con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Burkitt
      • Linfoma folicular grado 3B
      • Transformación de linfoma indolente (es decir, CLL, MZL, FL, linfoma de Waldenstrom, etc.) a linfoma difuso de células B grandes
      • Linfoma de Burkitt
      • Granulomatosis linfomatoide

   2. Linfoma no Hodgkin indolente CD19+ que incluye cualquiera de los siguientes subtipos:

      • Linfoma folicular (grado 1-3A)
      • Linfoma de zona marginal: incluye linfoma de zona marginal esplénico, linfoma de zona marginal ganglionar y linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT).
      • Macrogloublinemia de Waldenstrom
      • Linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos nodulares (con expresión documentada de CD19)
   3. Linfoma de células del manto
   4. Leucemia linfocítica crónica (CLL) o leucemia linfocítica pequeña (SLL)

2. Criterios de terapia previa Criterios relacionados con la terapia previa/concurrente (según el subtipo, consulte a continuación)

   1. Linfoma agresivo: los pacientes calificarán si se cumple alguno de los siguientes escenarios a continuación (la radiación no cuenta como una línea de terapia)

      • Recaída o enfermedad persistente después de ≥ 2 líneas de terapia sistémica O
      • Enfermedad refractaria o recaída dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia sistémica de primera línea O
      • Enfermedad refractaria o recaída ≥ 1 línea de terapia pero no candidato para trasplante autólogo de células madre
      • Los pacientes con linfoma de Burkitt calificarán después de ≥ 1 línea de terapia, independientemente del momento de la recaída.

   2. Linfoma indolente:

      • Recaída o enfermedad persistente después de ≥ 2 líneas de terapia sistémica. (Ni el rituximab como agente único ni la radiación califican como una línea de terapia).

   3. Linfoma de células del manto:

      • Recaída o enfermedad persistente después de ≥ 1 línea de terapia sistémica. Ni el rituximab como agente único ni la radiación califican como una línea de terapia.

   4. Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas

      • Evidencia de progresión o intolerancia después de ≥ 2 líneas de terapia. Lo siguiente calificará como una línea de terapia para CLL/SLL:

        • quimioinmunoterapia sistémica (p. BR, FCR, etc.),
        • inhibidor de BTK, inhibidor de BCL-2,
        • o inhibidor de la quinasa PI3.
        • Ni el rituximab/obinutuzumab como agente único ni la radiación califican como una línea de terapia.

3. Criterios clínicos/de laboratorio

   1. Los participantes deben tener al menos 18 años
   2. Los participantes deben tener un estado funcional de 0-2 en la escala ECOG
   3. Los participantes deben contar con el apoyo de cuidado adecuado para la terapia de células T con CAR según lo determine el PI/Co-I.
   4. Los participantes deben tener una enfermedad medible en imágenes de corte transversal por PET-CT y/o tomografías computarizadas solas que tenga al menos 1,5 cm en el diámetro más largo y medible en dos dimensiones perpendiculares según lo definido por los criterios de IWG. Si los participantes con CLL no tienen una enfermedad medible en las imágenes, una biopsia de médula ósea que muestre > 5 % de compromiso de la CLL en la médula ósea calificará para la inscripción.
   5. Los participantes que hayan recibido una terapia dirigida a CD19 en el pasado deben someterse a una biopsia de tejido después de completar la terapia dirigida a CD19 y observar la expresión de CD19 mediante citometría de flujo o inmunohistoquímica (IHC). La expresión de CD19 debe ser suficiente por PI/Co-I

   6. Función adecuada del órgano

      • Función de la médula ósea como lo demuestra lo siguiente (a menos que sea directamente atribuible a una enfermedad dentro de la médula ósea) dentro de los 14 días anteriores al registro.

        • Recuento de plaquetas ≥ 50.000 células/mm3
        • RAN ≥ 750 células/mm3
        • Recuento absoluto de linfocitos ≥ 150 células/ mm3

      • Función hepática evidenciada por lo siguiente dentro de los 14 días anteriores al registro.

        • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 X ULN a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert o a hemólisis o compromiso de linfoma

      • Cardíaco

        • Sin hallazgos de ECG clínicamente significativos por PI/Co-I

      • Pulmonar

        • Saturación de oxígeno > 90% en aire ambiente

      • Función renal evidenciada por lo siguiente dentro de los 14 días anteriores al registro.

        • Creatinina sérica ≤ 2 mg/dl o aclaramiento de creatinina (estimado por la ecuación de Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min
   7. Los participantes con infección por el virus de la hepatitis B deben tener una carga viral indetectable y estar en terapia de supresión dentro de los 14 días anteriores al registro y sin evidencia de daño hepático relacionado con el VHB.
   8. Los participantes con infección por hepatitis C deben haber completado la terapia de erradicación completa, no tener evidencia de daño relacionado con el VHC y tener una carga viral indetectable dentro de los 14 días posteriores al registro.
   9. Los participantes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben recibir terapia antirretroviral y tener una prueba de carga viral indetectable dentro de los 14 días anteriores al registro.
   10. Se debe recomendar a WOCBP que evite quedar embarazada y se debe recomendar a los hombres que no engendren un hijo mientras reciben tratamiento. Todos los hombres y mujeres en edad fértil deben usar métodos aceptables de control de la natalidad durante todo el estudio, como se describe a continuación. FCBP debe tener un embarazo en suero u orina negativo dentro de los 7 días anteriores al registro.
   11. Hombres con parejas femeninas en edad fértil: Recomendaciones para hombres y parejas de usar al menos dos métodos anticonceptivos efectivos, como se describe anteriormente, durante el estudio.
   12. Los participantes pueden comprender y firmar voluntariamente el consentimiento antes de que se realice cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

Los participantes elegibles para participar en el estudio NO PUEDEN cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

1. Criterios relacionados con la terapia previa/concurrente En el protocolo se detallan las pautas sobre cuándo se debe interrumpir la terapia dirigida contra el linfoma antes de la leucaféresis, la quimioterapia de reducción de linfocitos y la infusión de células T con CAR. Estos criterios deben planificarse para que se cumplan en todos los pacientes.

2. Criterios clínicos/de laboratorio

   1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
   2. Participantes con linfoma activo del SNC. Los participantes pueden tener antecedentes de linfoma activo del SNC como se indica en el protocolo
   3. Los participantes con evidencia de enfermedad de injerto contra huésped a partir de un alotrasplante de células madre no son elegibles, a menos que se trate de una afectación de la piel de grado 1 o que no requiera inmunosupresión sistémica.
   4. Participantes con infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados, la terapia antiviral u otro tratamiento)
   5. Participantes con antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores al registro. Cualquier trastorno del SNC que sirva como una barrera importante en la evaluación de la neurotoxicidad/ICANS según el médico que lo inscribe

   6. Participantes con antecedentes de malignidad distinta del linfoma, a menos que el sujeto esté libre de enfermedad durante más de 1 año desde la firma del consentimiento. Las excepciones incluyen lo siguiente:

      • Carcinoma de células basales de la piel
      • Carcinoma de células escamosas de la piel
      • Carcinoma in situ de cuello uterino o mama
      • Cáncer de próstata localizado previamente tratado con niveles normales de PSA
   7. Participantes con inmunodeficiencia primaria o antecedentes de enfermedad autoinmune (p. enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que requieran inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de la enfermedad sistémica en el último año.
   8. Participantes con recibo de vacuna viva dentro de los 28 días previos al registro.
   9. Participantes con antecedentes de trasplante autólogo de células madre en los últimos 60 días o trasplante alogénico de células madre en los últimos 90 días o terapia de células T con CAR en los últimos 180 días.
   10. Participantes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en el estudio
   11. Participantes con cualquier otra enfermedad que, a juicio del investigador, excluiría al paciente de participar en este estudio.
   12. Los participantes no deben tener evidencia de compromiso activo de linfoma del SNC. Esto incluye afectación del parénquima, la médula espinal, las meninges o el líquido cefalorraquídeo. Los pacientes con antecedentes de afectación del SNC deben tener una remisión documentada mediante imágenes de resonancia magnética con contraste y evaluación del LCR durante al menos 60 días antes del registro.
   13. Los pacientes no deben tener angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses, o síntomas consistentes con la clasificación III o IV de NYHA CHF
   14. Participantes con recibo de vacuna viva dentro de los 28 días previos al registro.
   15. Participantes con antecedentes de trasplante autólogo de células madre en los últimos 60 días o trasplante alogénico de células madre en los últimos 90 días o terapia de células T con CAR en los últimos 180 días.
   16. Participantes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en el estudio
   17. Participantes con cualquier otra enfermedad que, a juicio del investigador, excluiría al paciente de participar en este estudio.