Metabolisch fitte CD19-CAR-T-Zelltherapie mit CD34-Selektion bei Patienten mit CD19+ rezidiviertem/refraktärem NHL, CLL/SLL

Einschlusskriterien:

Patienten, die für die Studienteilnahme in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Krankheitsbezogene Kriterien

   Die Teilnehmer müssen eine histologische Bestätigung von einem der folgenden Punkte haben:

   1. CD19+ aggressives Non-Hodgkin-Lymphom, einschließlich eines der folgenden Subtypen

      • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, nicht anders angegeben
      • DLBCL, Keimzentrums-B-Zelltyp (GCB)
      • DLBCL, aktivierter B-Zelltyp (ABC)
      • Histiozytenreiche T-Zell-B-Zell-Lymphome (THRBCL)
      • Primär kutanes DLBCL, Beintyp
      • Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
      • EBV+ DLBCL, NR
      • DLBCL im Zusammenhang mit chronischer Entzündung
      • HHV8+ DLBCL, NR
      • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerung (Double-Hit-Lymphom)
      • Hochgradiges B-Zell-Lymphom, NOS
      • Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom
      • B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar mit Merkmalen zwischen DLBCL und Hodgkin-Lymphom sowie mit Merkmalen zwischen DLBCL und Burkitt-Lymphom
      • Follikuläres Lymphom Grad 3B
      • Transformation von indolentem Lymphom (d.h. CLL, MZL, FL, Waldenstrom-Lymphom usw.) bis zum diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom
      • Burkitt-Lymphom
      • Lymphomatoide Granulomatose

   2. CD19+ indolentes Non-Hodgkin-Lymphom, einschließlich eines der folgenden Subtypen:

      • Follikuläres Lymphom (Grad 1-3A)
      • Marginalzonen-Lymphom: Einschließlich Marginalzonen-Lymphom der Milz, nodales Marginalzonen-Lymphom und Schleimhaut-assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT)-Lymphom
      • Waldenströms Makroglobulinämie
      • Noduläres lymphozytendominiertes Hodgkin-Lymphom (mit dokumentierter CD19-Expression)
   3. Mantelzell-Lymphom
   4. Chronische lymphatische Leukämie (CLL) oder kleine lymphatische Leukämie (SLL)

2. Kriterien für vorherige Therapie Kriterien für vorherige/gleichzeitige Therapie (abhängig vom Subtyp – siehe unten)

   1. Aggressives Lymphom: Patienten kommen in Frage, wenn eines der folgenden Szenarien erfüllt ist (Bestrahlung zählt nicht als Therapielinie)

      • Rezidiv oder persistierende Erkrankung nach ≥ 2 Linien systemischer Therapie ODER
      • Refraktäre Erkrankung oder Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der systemischen Erstlinientherapie ODER
      • Refraktäre Erkrankung oder Rückfall ≥ 1 Therapielinie, aber kein Kandidat für eine autologe Stammzelltransplantation
      • Patienten mit Burkitt-Lymphom qualifizieren sich nach ≥ 1 Therapielinie, unabhängig vom Zeitpunkt des Rückfalls

   2. Indolentes Lymphom:

      • Rezidiv oder persistierende Erkrankung nach ≥ 2 Linien systemischer Therapie. (Weder Rituximab als Einzelwirkstoff noch Bestrahlung qualifizieren sich als Therapielinie.)

   3. Mantelzell-Lymphom:

      • Rezidiv oder persistierende Erkrankung nach ≥ 1 Linie systemischer Therapie. Weder Rituximab als Einzelwirkstoff noch Bestrahlung qualifizieren sich als Therapielinie.

   4. Chronische lymphatische Leukämie/kleines lymphatisches Lymphom

      • Nachweis einer Progression oder Unverträglichkeit nach ≥ 2 Therapielinien. Folgendes wird als Therapielinie für CLL/SLL in Frage kommen:

        • systemische Chemoimmuntherapie (z. BR, FCR usw.),
        • BTK-Hemmer, BCL-2-Hemmer,
        • oder PI3-Kinase-Inhibitor.
        • Weder der Einzelwirkstoff Rituximab/Obinutuzumab noch die Bestrahlung qualifizieren sich als Therapielinie.

3. Klinische/Laborkriterien

   1. Die Teilnehmer müssen mindestens 18 Jahre alt sein
   2. Die Teilnehmer müssen einen Leistungsstatus von 0-2 auf der ECOG-Skala haben
   3. Die Teilnehmer müssen eine angemessene Pflegeunterstützung für die CAR-T-Zelltherapie haben, wie vom PI/Co-I festgelegt.
   4. Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit auf Querschnittsbildgebung durch PET-CT und / oder CT-Scans allein haben, die mindestens 1,5 cm im längsten Durchmesser beträgt und in zwei senkrechten Dimensionen messbar ist, wie durch IWG-Kriterien definiert. Wenn Teilnehmer mit CLL keine messbare Erkrankung in der Bildgebung haben, qualifiziert sich eine Knochenmarkbiopsie, die eine CLL-Beteiligung von > 5 % im Knochenmark zeigt, für die Aufnahme
   5. Teilnehmer, die in der Vergangenheit zuvor eine gezielte CD19-Therapie erhalten haben, müssen sich nach Abschluss der gezielten CD19-Therapie einer Gewebebiopsie unterziehen, bei der die CD19-Expression entweder durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie (IHC) festgestellt wird. Die CD19-Expression muss pro PI/Co-I ausreichend sein

   6. Ausreichende Organfunktion

      • Knochenmarkfunktion, nachgewiesen durch Folgendes (sofern nicht direkt auf eine Erkrankung im Knochenmark zurückzuführen) innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.

        • Thrombozytenzahl ≥ 50.000 Zellen/mm3
        • ANC ≥ 750 Zellen/mm3
        • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 150 Zellen/mm3

      • Leberfunktion, nachgewiesen durch Folgendes innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.

        • Serum-Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, sofern nicht Gilbert-Syndrom oder Hämolyse oder Lymphombeteiligung zugeschrieben

      • Herz

        • Keine klinisch signifikanten EKG-Befunde gemäß PI/Co-I

      • Lungen

        • Sauerstoffsättigung > 90 % der Raumluft

      • Nierenfunktion, nachgewiesen durch Folgendes innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.

        • Serum-Kreatinin ≤ 2 mg/dl oder Kreatinin-Clearance (geschätzt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung) ≥ 60 ml/min
   7. Teilnehmer mit einer Hepatitis-B-Virusinfektion müssen eine nicht nachweisbare Viruslast haben und innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung eine Suppressionstherapie erhalten und dürfen keine Hinweise auf eine HBV-bedingte Leberschädigung haben.
   8. Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Infektion müssen innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung eine vollständige Eradikationstherapie abgeschlossen haben, keine Anzeichen von HCV-bedingten Schäden aufweisen und eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen.
   9. Teilnehmer mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) müssen eine antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung einen nicht nachweisbaren Viruslasttest durchführen lassen.
   10. WOCBP sollte geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden, und Männern sollte geraten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Alle Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Studie akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anwenden, wie unten beschrieben. FCBP muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung eine negative Serum- oder Urinschwangerschaft aufweisen.
   11. Männer mit gebärfähigen Partnerinnen: Empfehlungen für Mann und Partner, während der Studie mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden, wie oben beschrieben, anzuwenden.
   12. Die Teilnehmer können die Einwilligung verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen oder Verfahren durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die für eine Studienteilnahme in Frage kommen, KÖNNEN keines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Kriterien im Zusammenhang mit einer vorangegangenen/gleichzeitigen Therapie Richtlinien dazu, wann eine gegen Lymphome gerichtete Therapie vor einer Leukapherese, lymphodepletierenden Chemotherapie und einer CAR-T-Zell-Infusion beendet werden sollte, sind im Protokoll aufgeführt. Diese Kriterien müssen für alle Patienten erfüllt werden.

2. Klinische/Laborkriterien

   1. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
   2. Teilnehmer mit aktivem ZNS-Lymphom. Die Teilnehmer können eine Vorgeschichte von aktivem ZNS-Lymphom haben, wie im Protokoll beschrieben
   3. Teilnehmer mit Anzeichen einer Graft-versus-Host-Krankheit durch allogene Stammzelltransplantation sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, es handelt sich entweder um eine Beteiligung der Haut Grad 1 oder es ist keine systemische Immunsuppression erforderlich.
   4. Teilnehmer mit unkontrollierter systemischer Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung)
   5. Teilnehmer mit einem Schlaganfall oder einer intrakraniellen Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung. Jede ZNS-Störung, die als Haupthindernis bei der Bewertung von Neurotoxizität/ICANS pro einschreibendem Arzt dienen würde

   6. Teilnehmer mit einer anderen bösartigen Vorgeschichte als Lymphom, es sei denn, der Proband ist seit mehr als 1 Jahr nach Unterzeichnung der Zustimmung krankheitsfrei. Ausnahmen sind die folgenden:

      • Basalzellkarzinom der Haut
      • Plattenepithelkarzinom der Haut
      • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust
      • Zuvor behandelter lokalisierter Prostatakrebs mit normalen PSA-Werten
   7. Teilnehmer mit primärer Immunschwäche oder Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (z. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die innerhalb des letzten 1 Jahres eine systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Mittel erforderten.
   8. Teilnehmer mit Erhalt des Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
   9. Teilnehmer mit Vorgeschichte einer autologen Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 60 Tage oder einer allogenen Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 90 Tage oder einer CAR-T-Zelltherapie innerhalb der letzten 180 Tage.
   10. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen auf einen der in der Studie verwendeten Wirkstoffe
   11. Teilnehmer mit anderen Krankheiten, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten von der Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden.
   12. Die Teilnehmer dürfen keine Hinweise auf eine aktive Beteiligung des ZNS-Lymphoms haben. Dies schließt eine Beteiligung des Parenchyms, des Rückenmarks, der Hirnhaut oder der Zerebrospinalflüssigkeit ein. Patienten mit ZNS-Beteiligung in der Vorgeschichte müssen mindestens 60 Tage vor der Registrierung eine dokumentierte Remission durch kontrastverstärkte MRT-Bildgebung und CSF-Bewertung haben.
   13. Die Patienten dürfen innerhalb der letzten 6 Monate keine instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt oder Symptome gemäß NYHA-CHF-Klassifikation III oder IV haben
   14. Teilnehmer mit Erhalt des Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
   15. Teilnehmer mit Vorgeschichte einer autologen Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 60 Tage oder einer allogenen Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 90 Tage oder einer CAR-T-Zelltherapie innerhalb der letzten 180 Tage.
   16. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen auf einen der in der Studie verwendeten Wirkstoffe
   17. Teilnehmer mit anderen Krankheiten, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten von der Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden.