Metabolically Fit CD19 CAR T-cellsterapi med CD34-selektion hos patienter med CD19+ Relapsed/Refractory NHL, CLL/SLL

Inklusionskriterier:

Patienter som är berättigade till studiedeltagande måste uppfylla alla följande kriterier:

1. Sjukdomsrelaterade kriterier

   Deltagare måste ha histologisk bekräftelse på något av följande:

   1. CD19+ aggressivt non-Hodgkin lymfom inklusive någon av följande subtyper

      • Diffust stort B-cellslymfom, ej annat specificerat
      • DLBCL, germinal-center B-cell typ (GCB)
      • DLBCL, aktiverad B-cellstyp (ABC)
      • T-cells histiocytrika B-cellslymfom (THRBCL)
      • Primär kutan DLBCL, bentyp
      • Intravaskulärt stort B-cellslymfom
      • EBV+ DLBCL, NOS
      • DLBCL i samband med kronisk inflammation
      • HHV8+ DLBCL, NOS
      • Höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang (dubbelhits lymfom)
      • Höggradigt B-cellslymfom, NOS
      • Primärt mediastinalt B-cellslymfom
      • B-cellslymfom, oklassificerbart med särdrag som ligger mellan DLBCL och Hodgkin-lymfom, såväl som med drag mellan DLBCL och Burkitt-lymfom
      • Follikulärt lymfom grad 3B
      • Transformation av indolent lymfom (dvs. CLL, MZL, FL, Waldenströms lymfom, etc) för att diffundera stort B-cellslymfom
      • Burkitt lymfom
      • Lymfomatoid granulomatosis

   2. CD19+ indolent non-Hodgkin lymfom inklusive någon av följande undertyper:

      • Follikulärt lymfom (grad 1-3A)
      • Marginal zone lymfom: Inklusive mjält marginal zone lymfom, nodal marginal zone lymfom och mucosaassocierat lymfoidvävnad (MALT) lymfom
      • Waldenströms Macrogloublinemia
      • Nodulärt lymfocyt dominerande hodgkin-lymfom (med dokumenterat CD19-uttryck)
   3. Mantelcellslymfom
   4. Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) eller liten lymfatisk leukemi (SLL)

2. Kriterier för tidigare terapi Kriterier för tidigare/samtidigt terapirelaterade kriterier (beroende på undertyp - se nedan)

   1. Aggressivt lymfom: patienter kommer att kvalificera sig om något av följande scenarier uppfylls nedan (strålning räknas inte som en behandlingslinje)

      • Återfall eller ihållande sjukdom efter ≥ 2 rader av systemisk terapi ELLER
      • Refraktär sjukdom eller återfall inom 12 månader efter avslutad första linjens systemisk behandling ELLER
      • Refraktär sjukdom eller återfall ≥ 1 behandlingslinje men inte en kandidat för autolog stamcellstransplantation
      • Patienter med Burkitt lymfom kommer att kvalificera sig efter ≥ 1 behandlingslinje oavsett tidpunkt för återfall

   2. Indolent lymfom:

      • Återfall eller ihållande sjukdom efter ≥ 2 rader av systemisk terapi. (Varken rituximab med enstaka medel eller strålning kvalificerar sig som en terapilinje.)

   3. Mantelcellslymfom:

      • Återfall eller ihållande sjukdom efter ≥ 1 rad av systemisk behandling. Varken rituximab som enstaka medel eller strålning kvalificerar sig som en terapilinje.

   4. Kronisk lymfatisk leukemi/litet lymfocytiskt lymfom

      • Bevis på progression eller intolerans efter ≥ 2 behandlingslinjer. Följande kommer att kvalificera sig som en terapilinje för KLL/SLL:

        • systemisk kemoimmunterapi (t.ex. BR, FCR, etc),
        • BTK-hämmare, BCL-2-hämmare,
        • eller PI3-kinashämmare.
        • Varken rituximab/obinutuzumab som enskilt medel eller strålning kvalificerar sig som en behandlingslinje.

3. Kliniska/laboratoriekriterier

   1. Deltagare måste vara minst 18 år
   2. Deltagarna måste ha en prestationsstatus på 0-2 på ECOG-skalan
   3. Deltagarna måste ha adekvat vårdstöd för CAR T-cellsterapi enligt bestämt av PI/Co-I.
   4. Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom på tvärsnittsavbildning med enbart PET-CT och/eller CT-skanningar som är minst 1,5 cm i den längsta diametern och mätbar i två vinkelräta dimensioner enligt IWG-kriterierna. Om deltagare med KLL inte har en mätbar sjukdom vid bildbehandling, kommer en benmärgsbiopsi som visar > 5 % KLL-inblandning i benmärgen att kvalificera sig för inskrivning
   5. Deltagare som tidigare har mottagit CD19-riktad terapi måste ha en vävnadsbiopsi efter avslutad CD19-riktad terapi som noterar CD19-uttryck genom antingen flödescytometri eller immunhistokemi (IHC). CD19-uttryck måste vara tillräckligt per PI/Co-I

   6. Tillräcklig organfunktion

      • Benmärgsfunktion som bevisas av följande (såvida det inte är direkt hänförligt till sjukdom i benmärgen) inom 14 dagar före registrering.

        • Trombocytantal ≥ 50 000 celler/mm3
        • ANC ≥ 750 celler/mm3
        • Absolut lymfocytantal ≥ 150 celler/mm3

      • Leverfunktion som framgår av följande inom 14 dagar före registrering.

        • Serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN såvida det inte tillskrivs Gilberts syndrom eller involvering av hemolys eller lymfom

      • Hjärt

        • Inga kliniskt signifikanta EKG-fynd per PI/Co-I

      • Lung

        • Syremättnad > 90 % på rumsluft

      • Njurfunktion som framgår av följande inom 14 dagar före registrering.

        • Serumkreatinin ≤ 2 mg/dL eller kreatininclearance (uppskattat av Cockcroft Gault Equation) ≥ 60 mL/min
   7. Deltagare med hepatit B-virusinfektion måste ha odetekterbar virusmängd och på suppressiv terapi inom 14 dagar före registrering och inga tecken på HBV-relaterad leverskada.
   8. Deltagare med hepatit C-infektion måste ha fullbordad eradikeringsterapi, inte ha några tecken på HCV-relaterad skada och ha odetekterbar virusmängd inom 14 dagar efter registrering.
   9. Deltagare med känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) måste få antiretroviral terapi och ha ett odetekterbart virusbelastningstest inom 14 dagar före registrering.
   10. WOCBP bör rådas att undvika att bli gravid och män bör rådas att inte skaffa barn medan de får behandling. Alla män och kvinnor i fertil ålder måste använda acceptabla metoder för preventivmedel under hela studien enligt beskrivningen nedan. FCBP måste ha negativ serum- eller uringraviditet inom 7 dagar före registrering.
   11. Män med kvinnliga partner som är i fertil ålder: Rekommendationer för män och partner att använda minst två effektiva preventivmetoder, som beskrivits ovan, under studien.
   12. Deltagarna kan förstå och frivilligt underteckna samtycke innan några studierelaterade bedömningar eller procedurer utförs.

Exklusions kriterier:

Deltagare som är berättigade till studiedeltagande KAN INTE uppfylla något av följande kriterier:

1. Kriterier för tidigare/samtidig behandling Riktlinjer för när lymfomstyrd terapi ska avbrytas före leukaferes, lymfodpletande kemoterapi och CAR T-cellsinfusion beskrivs i detalj i protokollet. Dessa kriterier måste planeras för att uppfyllas för alla patienter.

2. Kliniska/laboratoriekriterier

   1. Kvinnor som är gravida eller ammar.
   2. Deltagare med aktivt CNS-lymfom. Deltagarna kan ha en historia av aktivt CNS-lymfom enligt protokollet
   3. Deltagare med tecken på transplantat vs värdsjukdom från allogen stamcellstransplantation är inte berättigade om det inte är antingen grad 1 involvering av huden eller inte kräver systemisk immunsuppression.
   4. Deltagare med okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion (definieras som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi och/eller annan behandling)
   5. Deltagare med en historia av stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före registrering. Varje CNS-störning som skulle fungera som en stor barriär vid utvärdering av neurotoxicitet/ICANS per inskriven läkare

   6. Deltagare med annan malignitet i anamnesen än lymfom såvida inte patienten är fri från sjukdom i mer än 1 år från det att samtycke undertecknats. Undantag inkluderar följande:

      • Basalcellscancer i huden
      • Skivepitelcancer i huden
      • Karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet
      • Tidigare behandlad lokaliserad prostatacancer med normala PSA-nivåer
   7. Deltagare med primär immunbrist eller historia av autoimmun sjukdom (t. Crohns, reumatoid artrit, systemisk lupus) som kräver systemisk immunsuppression/systemisk sjukdomsmodifierande medel under det senaste året.
   8. Deltagare med mottagande av levande vaccin inom 28 dagar före registrering.
   9. Deltagare med anamnes på autolog stamcellstransplantation inom de senaste 60 dagarna eller allogen stamcellstransplantation inom de senaste 90 dagarna eller CAR T-cellsbehandling inom de senaste 180 dagarna.
   10. Deltagare med en historia av allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som användes i studien
   11. Deltagare med någon annan sjukdom som enligt utredarens uppfattning skulle utesluta patienten från att delta i denna studie.
   12. Deltagarna får inte ha bevis för aktiv CNS-lymfominblandning. Detta inkluderar inblandning i parenkym, ryggmärg, meningeal eller cerebrospinalvätska. Patienter med anamnes på CNS-engagemang måste ha dokumenterad remission genom kontrastförstärkt MRT-avbildning och CSF-utvärdering i minst 60 dagar före registrering.
   13. Patienter får inte ha någon instabil angina eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, eller symtom som överensstämmer med NYHA CHF-klassificering III eller IV
   14. Deltagare med mottagande av levande vaccin inom 28 dagar före registrering.
   15. Deltagare med anamnes på autolog stamcellstransplantation inom de senaste 60 dagarna eller allogen stamcellstransplantation inom de senaste 90 dagarna eller CAR T-cellsbehandling inom de senaste 180 dagarna.
   16. Deltagare med en historia av allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som användes i studien
   17. Deltagare med någon annan sjukdom som enligt utredarens uppfattning skulle utesluta patienten från att delta i denna studie.