Metabolisch fitte CD19 CAR T-celtherapie met CD34-selectie bij patiënten met CD19+ recidiverende/refractaire NHL, CLL/SLL

Inclusiecriteria:

Patiënten die in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek, moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Ziektegerelateerde criteria

   Deelnemers moeten histologische bevestiging hebben van een van de volgende:

   1. CD19+ agressief non-Hodgkin-lymfoom inclusief een van de volgende subtypen

      • Diffuus grootcellig B-cellymfoom, niet anders gespecificeerd
      • DLBCL, kiemcentrum B-celtype (GCB)
      • DLBCL, geactiveerd B-celtype (ABC)
      • T-cel histiocyt-rijke B-cel lymfomen (THRBCL)
      • Primaire cutane DLBCL, beentype
      • Intravasculair grootcellig B-cellymfoom
      • EBV+ DLBCL, NOS
      • DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking
      • HHV8+ DLBCL, NOS
      • Hooggradig B-cellymfoom met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herrangschikking (double hit lymphoma)
      • Hooggradig B-cellymfoom, NNO
      • Primair mediastinaal B-cellymfoom
      • B-cellymfoom, niet classificeerbaar met kenmerken die tussen DLBCL en Hodgkin-lymfoom liggen, evenals met kenmerken die tussen DLBCL en Burkitt-lymfoom liggen
      • Folliculair lymfoom graad 3B
      • Transformatie van indolent lymfoom (d.w.z. CLL, MZL, FL, Waldenstrom-lymfoom, enz.) tot diffuus grootcellig B-cellymfoom
      • Burkitt lymfoom
      • Lymfomatoïde granulomatose

   2. CD19+ indolent non-Hodgkin-lymfoom inclusief een van de volgende subtypen:

      • Folliculair lymfoom (graad 1-3A)
      • Marginale zone lymfoom: inclusief milt marginale zone lymfoom, nodale marginale zone lymfoom en mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) lymfoom
      • Macrogloublinemie van Waldenström
      • Nodulair lymfocyten overheersend hodgkin-lymfoom (met gedocumenteerde CD19-expressie)
   3. Mantelcellymfoom
   4. Chronische lymfatische leukemie (CLL) of kleine lymfatische leukemie (SLL)

2. Criteria voor eerdere therapie Criteria gerelateerd aan eerdere/gelijktijdige therapie (afhankelijk van subtype - zie hieronder)

   1. Agressief lymfoom: patiënten komen in aanmerking als aan een van de volgende scenario's wordt voldaan (bestraling telt niet als een therapielijn)

      • Terugval of aanhoudende ziekte na ≥ 2 lijnen systemische therapie OF
      • Refractaire ziekte of terugval binnen 12 maanden na afronding van eerstelijns systemische therapie OF
      • Refractaire ziekte of terugval ≥ 1 therapielijn maar geen kandidaat voor autologe stamceltransplantatie
      • Patiënten met Burkitt-lymfoom komen in aanmerking na ≥ 1 therapielijn, ongeacht het tijdstip van terugval

   2. Indolent lymfoom:

      • Terugval of aanhoudende ziekte na ≥ 2 lijnen systemische therapie. (Noch single agent rituximab noch bestraling komen in aanmerking als een therapielijn.)

   3. Mantelcellymfoom:

      • Terugval of aanhoudende ziekte na ≥ 1 regel systemische therapie. Noch monotherapie rituximab noch bestraling komen in aanmerking als een therapielijn.

   4. Chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom

      • Bewijs van progressie of intolerantie na ≥ 2 therapielijnen. Het volgende komt in aanmerking als een therapielijn voor CLL/SLL:

        • systemische chemo-immunotherapie (bijv. BR, FCR, enz.),
        • BTK-remmer, BCL-2-remmer,
        • of PI3-kinaseremmer.
        • Noch monotherapie rituximab/obinutuzumab noch bestraling komen in aanmerking als therapielijn.

3. Klinische/laboratoriumcriteria

   1. Deelnemers moeten minimaal 18 jaar oud zijn
   2. Deelnemers moeten een prestatiestatus hebben van 0-2 op de ECOG-schaal
   3. Deelnemers moeten adequate zorgondersteuning hebben voor CAR T-celtherapie zoals bepaald door de PI/Co-I.
   4. Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben op beeldvorming van de dwarsdoorsnede door alleen PET-CT- en/of CT-scans die ten minste 1,5 cm in de langste diameter is en meetbaar is in twee loodrechte dimensies zoals gedefinieerd door IWG-criteria. Als deelnemers met CLL geen meetbare ziekte hebben op beeldvorming, komt een beenmergbiopsie die > 5% CLL-betrokkenheid in het beenmerg laat zien in aanmerking voor inschrijving
   5. Deelnemers die in het verleden eerder CD19-gerichte therapie hebben gekregen, moeten een weefselbiopsie ondergaan na voltooiing van CD19-gerichte therapie waarbij CD19-expressie wordt opgemerkt door middel van flowcytometrie of immunohistochemie (IHC). CD19-expressie moet voldoende zijn per PI/Co-I

   6. Voldoende orgaanfunctie

      • Beenmergfunctie zoals blijkt uit het volgende (tenzij direct toe te schrijven aan ziekte in het beenmerg) binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie.

        • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000 cellen/mm3
        • ANC ≥ 750 cellen/mm3
        • Absoluut aantal lymfocyten ≥ 150 cellen/mm3

      • Leverfunctie zoals blijkt uit het volgende binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie.

        • Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN tenzij toegeschreven aan het syndroom van Gilbert of betrokkenheid van hemolyse of lymfoom

      • Hart

        • Geen klinisch significante ECG-bevindingen per PI/Co-I

      • long

        • Zuurstofverzadiging > 90% op kamerlucht

      • Nierfunctie zoals blijkt uit het volgende binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie.

        • Serumcreatinine ≤ 2 mg/dl of creatinineklaring (zoals geschat door Cockcroft Gault Equation) ≥ 60 ml/min
   7. Deelnemers met een hepatitis B-virusinfectie moeten een niet-detecteerbare virale belasting hebben en onderdrukkende therapie ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie en er mag geen bewijs zijn van HBV-gerelateerde leverbeschadiging.
   8. Deelnemers met een hepatitis C-infectie moeten binnen 14 dagen na registratie een volledige eradicatietherapie ondergaan, geen bewijs hebben van HCV-gerelateerde schade en een niet-detecteerbare virale lading hebben.
   9. Deelnemers met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) moeten antiretrovirale therapie krijgen en binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie een niet-detecteerbare viral load-test ondergaan.
   10. WOCBP dient te worden geadviseerd om zwangerschap te voorkomen en mannen dient te worden geadviseerd geen kind te verwekken tijdens de behandeling. Alle mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens het onderzoek aanvaardbare anticonceptiemethodes gebruiken, zoals hieronder beschreven. FCBP moet binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie een negatieve serum- of urinezwangerschap hebben.
   11. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden: Aanbevelingen voor man en partner om ten minste twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals hierboven beschreven, tijdens het onderzoek.
   12. Deelnemers zijn in staat om toestemming te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen of procedures worden uitgevoerd.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die in aanmerking komen voor studiedeelname KUNNEN NIET aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Criteria met betrekking tot eerdere/gelijktijdige therapie Richtlijnen met betrekking tot wanneer op lymfoom gerichte therapie moet worden gestaakt voorafgaand aan leukaferese, lymfodepletiechemotherapie en CAR-T-celinfusie zijn gedetailleerd beschreven in het protocol. Deze criteria moeten zodanig worden gepland dat ze voor alle patiënten worden nageleefd.

2. Klinische/laboratoriumcriteria

   1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
   2. Deelnemers met actief CZS-lymfoom. Deelnemers kunnen een voorgeschiedenis van actief CZS-lymfoom hebben, zoals beschreven in het protocol
   3. Deelnemers met bewijs van Graft-versus-Host-ziekte van allogene stamceltransplantatie komen niet in aanmerking, tenzij het ofwel graad 1-aantasting van de huid is of geen systemische immunosuppressie vereist.
   4. Deelnemers met ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling)
   5. Deelnemers met een voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie. Elke CZS-aandoening die een belangrijke barrière zou vormen bij het evalueren van neurotoxiciteit/ICANS per inschrijvende arts

   6. Deelnemers met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit dan lymfoom, tenzij de proefpersoon langer dan 1 jaar ziektevrij is na ondertekening van de toestemming. Uitzonderingen zijn onder meer:

      • Basaalcelcarcinoom van de huid
      • Plaveiselcelcarcinoom van de huid
      • Carcinoom in situ van de baarmoederhals of borst
      • Eerder behandelde gelokaliseerde prostaatkanker met normale PSA-waarden
   7. Deelnemers met primaire immunodeficiëntie of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) waarvoor in de afgelopen 1 jaar systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig waren.
   8. Deelnemers met ontvangst van levend vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
   9. Deelnemers met een voorgeschiedenis van autologe stamceltransplantatie in de afgelopen 60 dagen of allogene stamceltransplantatie in de afgelopen 90 dagen of CAR T-celtherapie in de afgelopen 180 dagen.
   10. Deelnemers met een voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreacties op een van de middelen die in het onderzoek werden gebruikt
   11. Deelnemers met een andere ziekte die naar de mening van de onderzoeker de patiënt zou uitsluiten van deelname aan dit onderzoek.
   12. Deelnemers mogen geen bewijs hebben van actieve CZS-lymfoombetrokkenheid. Dit omvat betrokkenheid van parenchym, ruggenmerg, meningeaal of cerebrospinaal vocht. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-betrokkenheid moeten gedocumenteerde remissie hebben door middel van contrastversterkte MRI-beeldvorming en CSF-evaluatie gedurende ten minste 60 dagen voorafgaand aan registratie.
   13. Patiënten mogen in de afgelopen 6 maanden geen onstabiele angina pectoris of myocardinfarct hebben gehad, of symptomen die overeenkomen met NYHA CHF-classificatie III of IV
   14. Deelnemers met ontvangst van levend vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
   15. Deelnemers met een voorgeschiedenis van autologe stamceltransplantatie in de afgelopen 60 dagen of allogene stamceltransplantatie in de afgelopen 90 dagen of CAR T-celtherapie in de afgelopen 180 dagen.
   16. Deelnemers met een voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreacties op een van de middelen die in het onderzoek werden gebruikt
   17. Deelnemers met een andere ziekte die naar de mening van de onderzoeker de patiënt zou uitsluiten van deelname aan dit onderzoek.