Terapia a cellule CAR-T CD19 metabolicamente adatta con selezione di CD34 in pazienti con NHL CD19+ recidivante/refrattario, LLC/SLL

Criterio di inclusione:

I pazienti idonei per la partecipazione allo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Criteri correlati alla malattia

   I partecipanti devono avere la conferma istologica di uno dei seguenti:

   1. Linfoma non-Hodgkin aggressivo CD19+ incluso uno dei seguenti sottotipi

      • Linfoma diffuso a grandi cellule B, non altrimenti specificato
      • DLBCL, tipo di cellula B del centro germinale (GCB)
      • DLBCL, tipo di cellula B attivato (ABC)
      • Linfomi a cellule B ricchi di istiociti a cellule T (THRBCL)
      • DLBCL cutaneo primario, tipo gamba
      • Linfoma intravascolare a grandi cellule B
      • EBV+DLBCL, NAS
      • DLBCL associato a infiammazione cronica
      • HHV8+ DLBCL, NAS
      • Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamento di MYC e BCL2 e/o BCL6 (linfoma a doppio colpo)
      • Linfoma a cellule B di alto grado, NAS
      • Linfoma primitivo a cellule B del mediastino
      • Linfoma a cellule B, non classificabile con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Hodgkin, nonché con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Burkitt
      • Linfoma follicolare di grado 3B
      • Trasformazione del linfoma indolente (es. CLL, MZL, FL, linfoma di Waldenstrom, ecc.) per diffondere il linfoma a grandi cellule B
      • Linfoma di Burkitt
      • Granulomatosi linfomatoide

   2. Linfoma non-Hodgkin indolente CD19+ incluso uno dei seguenti sottotipi:

      • Linfoma follicolare (grado 1-3A)
      • Linfoma della zona marginale: inclusi linfoma splenico della zona marginale, linfoma nodale della zona marginale e linfoma del tessuto linfoide associato alla mucosa (MALT)
      • Macrogloublinemia di Waldenstrom
      • Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (con espressione CD19 documentata)
   3. Linfoma mantellare
   4. Leucemia linfocitica cronica (LLC) o piccola leucemia linfocitica (LSL)

2. Criteri relativi alla terapia precedente Criteri relativi alla terapia precedente/concorrente (a seconda del sottotipo - vedi sotto)

   1. Linfoma aggressivo: i pazienti si qualificheranno se si verifica uno dei seguenti scenari (le radiazioni non contano come una linea di terapia)

      • Recidiva o malattia persistente dopo ≥ 2 linee di terapia sistemica OPPURE
      • Malattia refrattaria o recidiva entro 12 mesi dal completamento della terapia sistemica di prima linea OPPURE
      • Malattia refrattaria o recidiva ≥ 1 linea di terapia ma non candidata al trapianto autologo di cellule staminali
      • I pazienti con linfoma di Burkitt si qualificheranno dopo ≥ 1 linea di terapia indipendentemente dalla tempistica della recidiva

   2. Linfoma indolente:

      • Recidiva o malattia persistente dopo ≥ 2 linee di terapia sistemica. (Né il rituximab a singolo agente né le radiazioni si qualificano come una linea di terapia.)

   3. Linfoma mantellare:

      • Recidiva o malattia persistente dopo ≥ 1 linea di terapia sistemica. Né il singolo agente rituximab né le radiazioni si qualificano come una linea di terapia.

   4. Leucemia linfocitica cronica/piccolo linfoma linfocitico

      • Evidenza di progressione o intolleranza dopo ≥ 2 linee di terapia. Quanto segue si qualificherà come una linea di terapia per CLL/SLL:

        • chemioimmunoterapia sistemica (ad es. BR, FCR, ecc.),
        • inibitore BTK, inibitore BCL-2,
        • o inibitore della chinasi PI3.
        • Né il singolo agente rituximab/obinutuzumab né le radiazioni si qualificano come linea terapeutica.

3. Criteri clinici/di laboratorio

   1. I partecipanti devono avere almeno 18 anni
   2. I partecipanti devono avere un performance status compreso tra 0 e 2 sulla scala ECOG
   3. I partecipanti devono disporre di un adeguato supporto di assistenza per la terapia con cellule T CAR come determinato dal PI/Co-I.
   4. I partecipanti devono avere una malattia misurabile sull'imaging della sezione trasversale mediante sole scansioni PET-TC e/o TC che sia di almeno 1,5 cm nel diametro più lungo e misurabile in due dimensioni perpendicolari come definito dai criteri IWG. Se i partecipanti con CLL non hanno una malattia misurabile all'imaging, una biopsia del midollo osseo che mostra un coinvolgimento di CLL> 5% nel midollo osseo si qualificherà per l'arruolamento
   5. I partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia mirata al CD19 in passato devono sottoporsi a una biopsia tissutale dopo il completamento della terapia mirata al CD19 rilevando l'espressione del CD19 mediante citometria a flusso o immunoistochimica (IHC). L'espressione di CD19 deve essere sufficiente per PI/Co-I

   6. Adeguata funzionalità degli organi

      • Funzionalità del midollo osseo come evidenziato da quanto segue (a meno che non sia direttamente attribuibile a malattia all'interno del midollo osseo) entro 14 giorni prima della registrazione.

        • Conta piastrinica ≥ 50.000 cellule/mm3
        • ANC ≥ 750 cellule/mm3
        • Conta linfocitaria assoluta ≥ 150 cellule/mm3

      • Funzionalità epatica come evidenziato da quanto segue entro 14 giorni prima della registrazione.

        • Bilirubina sierica ≤ 1,5 X ULN a meno che non sia attribuita alla sindrome di Gilbert o al coinvolgimento di emolisi o linfoma

      • Cardiaco

        • Nessun risultato ECG clinicamente significativo per PI/Co-I

      • Polmonare

        • Saturazione di ossigeno > 90% in aria ambiente

      • Funzionalità renale come evidenziato da quanto segue entro 14 giorni prima della registrazione.

        • Creatinina sierica ≤ 2 mg/dL o clearance della creatinina (come stimato dall'equazione di Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min
   7. I partecipanti con infezione da virus dell'epatite B devono avere una carica virale non rilevabile e una terapia soppressiva entro 14 giorni prima della registrazione e nessuna evidenza di danno epatico correlato all'HBV.
   8. I partecipanti con infezione da epatite C devono aver completato la terapia di eradicazione completa, non avere prove di danni correlati all'HCV e avere una carica virale non rilevabile entro 14 giorni dalla registrazione.
   9. I partecipanti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) devono ricevere una terapia antiretrovirale e sottoporsi a un test di carica virale non rilevabile entro 14 giorni prima della registrazione.
   10. WOCBP dovrebbe essere avvisato di evitare una gravidanza e gli uomini dovrebbero essere avvisati di non procreare durante il trattamento. Tutti gli uomini e le donne in età fertile devono utilizzare metodi accettabili di controllo delle nascite durante lo studio come descritto di seguito. FCBP deve avere una gravidanza negativa su siero o urina entro 7 giorni prima della registrazione.
   11. Uomini con partner femminili in età fertile: Raccomandazioni per uomini e partner di utilizzare almeno due metodi contraccettivi efficaci, come descritto sopra, durante lo studio.
   12. I partecipanti sono in grado di comprendere e firmare volontariamente il consenso prima che venga eseguita qualsiasi valutazione o procedura correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

I partecipanti idonei alla partecipazione allo studio NON POSSONO soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

1. Criteri correlati alla terapia precedente/concorrente Le linee guida relative a quando la terapia diretta contro il linfoma deve essere interrotta prima della leucaferesi, della chemioterapia linfodepletiva e dell'infusione di cellule CAR-T sono dettagliate nel protocollo. Questi criteri devono essere pianificati per essere soddisfatti per tutti i pazienti.

2. Criteri clinici/di laboratorio

   1. Donne in gravidanza o che allattano.
   2. Partecipanti con linfoma attivo del SNC. I partecipanti possono avere una storia di linfoma del sistema nervoso centrale attivo come delineato nel protocollo
   3. I partecipanti con evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite da trapianto di cellule staminali allogeniche non sono ammissibili a meno che non si tratti di coinvolgimento cutaneo di grado 1 o non richieda immunosoppressione sistemica.
   4. Partecipanti con infezione fungina, batterica o virale sistemica incontrollata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento)
   5. - Partecipanti con una storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della registrazione. Qualsiasi disturbo del sistema nervoso centrale che fungerebbe da barriera principale nella valutazione della neurotossicità/ICANS per medico arruolato

   6. - Partecipanti con precedente storia di tumore maligno diverso dal linfoma a meno che il soggetto non sia libero da malattia da più di 1 anno dalla firma del consenso. Le eccezioni includono quanto segue:

      • Carcinoma basocellulare della pelle
      • Carcinoma a cellule squamose della pelle
      • Carcinoma in situ della cervice o della mammella
      • Carcinoma prostatico localizzato precedentemente trattato con livelli normali di PSA
   7. Partecipanti con immunodeficienza primaria o storia di malattia autoimmune (ad es. Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che richiedono immunosoppressione sistemica/agenti modificanti la malattia sistemica nell'ultimo anno.
   8. Partecipanti con ricevuta del vaccino vivo entro 28 giorni prima della registrazione.
   9. - Partecipanti con storia di trapianto autologo di cellule staminali negli ultimi 60 giorni o trapianto allogenico di cellule staminali negli ultimi 90 giorni o terapia con cellule CAR-T negli ultimi 180 giorni.
   10. - Partecipanti con una storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati nello studio
   11. - Partecipanti con qualsiasi altra malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, escluderebbe il paziente dalla partecipazione a questo studio.
   12. I partecipanti non devono avere prove di coinvolgimento attivo del linfoma del SNC. Ciò include il coinvolgimento del parenchima, del midollo spinale, delle meningi o del liquido cerebrospinale. I pazienti con anamnesi di coinvolgimento del SNC devono avere una remissione documentata mediante risonanza magnetica con mezzo di contrasto e valutazione del liquido cerebrospinale per almeno 60 giorni prima della registrazione.
   13. I pazienti non devono avere angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o sintomi coerenti con la classificazione NYHA CHF III o IV
   14. Partecipanti con ricevuta del vaccino vivo entro 28 giorni prima della registrazione.
   15. - Partecipanti con storia di trapianto autologo di cellule staminali negli ultimi 60 giorni o trapianto di cellule staminali allogeniche negli ultimi 90 giorni o terapia con cellule CAR-T negli ultimi 180 giorni.
   16. - Partecipanti con una storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati nello studio
   17. - Partecipanti con qualsiasi altra malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, escluderebbe il paziente dalla partecipazione a questo studio.