Метаболически подходящая CD19 CAR Т-клеточная терапия с отбором CD34 у пациентов с CD19+ рецидивирующей/рефрактерной НХЛ, ХЛЛ/СЛЛ

Критерии включения:

Пациенты, имеющие право на участие в исследовании, должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Критерии, связанные с заболеванием

   Участники должны иметь гистологическое подтверждение одного из следующего:

   1. CD19+ агрессивная неходжкинская лимфома, включая любой из следующих подтипов

      • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, не уточненная иначе
      • DLBCL, тип В-клеток зародышевого центра (GCB)
      • DLBCL, активированный B-клеточный тип (ABC)
      • Т-клеточные богатые гистиоцитами В-клеточные лимфомы (THRBCL)
      • Первичная кожная ДВККЛ, ножной тип
      • Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома
      • EBV+ DLBCL, БДУ
      • ДВККЛ, связанный с хроническим воспалением
      • HHV8+ DLBCL, БДУ
      • B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с реаранжировкой MYC и BCL2 и/или BCL6 (лимфома с двойным попаданием)
      • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, БДУ
      • Первичная медиастинальная В-клеточная лимфома
      • В-клеточная лимфома, не поддающаяся классификации, с признаками, промежуточными между ДВККЛ и лимфомой Ходжкина, а также с признаками, промежуточными между ДВККЛ и лимфомой Беркитта
      • Фолликулярная лимфома 3В степени
      • Трансформация индолентной лимфомы (т.е. CLL, MZL, FL, лимфома Вальденстрема и т. д.) до диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы
      • Лимфома Беркитта
      • Лимфоматоидный гранулематоз

   2. Индолентная неходжкинская лимфома CD19+, включая любой из следующих подтипов:

      • Фолликулярная лимфома (степень 1-3А)
      • Лимфома маргинальной зоны: включая лимфому маргинальной зоны селезенки, узловую лимфому маргинальной зоны и лимфому лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT).
      • Макроглоблинемия Вальденстрема
      • Лимфома Ходжкина с преобладанием лимфоцитов (с подтвержденной экспрессией CD19)
   3. Лимфома из клеток мантии
   4. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) или малый лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

2. Критерии предшествующей терапии Критерии, связанные с предшествующей/сопутствующей терапией (зависит от подтипа - см. ниже)

   1. Агрессивная лимфома: пациенты будут соответствовать требованиям, если будет выполнен любой из следующих сценариев (лучевая терапия не считается линией терапии).

      • Рецидив или персистирующее заболевание после ≥ 2 линий системной терапии ИЛИ
      • Рефрактерное заболевание или рецидив в течение 12 месяцев после завершения системной терапии 1-й линии ИЛИ
      • Рефрактерное заболевание или рецидив ≥ 1 линии терапии, но не кандидат на аутологичную трансплантацию стволовых клеток
      • Пациенты с лимфомой Беркитта будут квалифицированы после ≥ 1 линии терапии независимо от времени рецидива.

   2. Индолентная лимфома:

      • Рецидив или персистирующее заболевание после ≥ 2 линий системной терапии. (Ни один препарат ритуксимаб, ни лучевая терапия не квалифицируются как линия терапии.)

   3. Лимфома из клеток мантии:

      • Рецидив или персистирующее заболевание после ≥ 1 линии системной терапии. Ни один препарат ритуксимаб или лучевая терапия не могут рассматриваться как линия терапии.

   4. Хронический лимфолейкоз/малая лимфоцитарная лимфома

      • Доказательства прогрессирования или непереносимости после ≥ 2 линий терапии. Следующее будет квалифицироваться как линия терапии ХЛЛ/СЛЛ:

        • системная химиоиммунотерапия (например, БР, ФКР и т. д.),
        • ингибитор БТК, ингибитор BCL-2,
        • или ингибитор киназы PI3.
        • Ни один препарат ритуксимаб/обинутузумаб, ни лучевая терапия не квалифицируются как линия терапии.

3. Клинические/лабораторные критерии

   1. Участникам должно быть не менее 18 лет
   2. Участники должны иметь статус производительности 0-2 по шкале ECOG.
   3. Участники должны иметь адекватную поддержку по уходу за терапией Т-клетками CAR, как определено PI / Co-I.
   4. Участники должны иметь измеримое заболевание при визуализации поперечного сечения только с помощью ПЭТ-КТ и / или КТ, которое составляет не менее 1,5 см в наибольшем диаметре и может быть измерено в двух перпендикулярных измерениях, как это определено критериями IWG. Если у участников с ХЛЛ нет поддающегося измерению заболевания при визуализации, биопсия костного мозга, показывающая > 5% вовлечения ХЛЛ в костный мозг, будет соответствовать требованиям для зачисления.
   5. Участники, которые ранее получали таргетную терапию против CD19 в прошлом, должны пройти биопсию ткани после завершения таргетной терапии против CD19, отметив экспрессию CD19 с помощью проточной цитометрии или иммуногистохимии (IHC). Экспрессия CD19 должна быть достаточной в соответствии с PI/Co-I.

   6. Адекватная функция органов

      • Функция костного мозга подтверждается следующим (если только это не связано непосредственно с заболеванием костного мозга) в течение 14 дней до регистрации.

        • Количество тромбоцитов ≥ 50 000 клеток/мм3
        • АЧН ≥ 750 клеток/мм3
        • Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 150 клеток/мм3

      • Функция печени подтверждается следующими показателями в течение 14 дней до постановки на учет.

        • Билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ULN, если только это не связано с синдромом Жильбера или гемолизом или вовлечением лимфомы

      • Сердечный

        • Отсутствие клинически значимых изменений ЭКГ согласно PI/Co-I

      • Легочный

        • Насыщение кислородом > 90% на комнатном воздухе

      • Функция почек подтверждается следующими показателями в течение 14 дней до регистрации.

        • Креатинин сыворотки ≤ 2 мг/дл или клиренс креатинина (оцененный по уравнению Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин
   7. Участники с вирусной инфекцией гепатита В должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку и проходить супрессивную терапию в течение 14 дней до регистрации и не иметь признаков поражения печени, связанного с ВГВ.
   8. Участники с инфекцией гепатита С должны пройти полную эрадикационную терапию, не иметь признаков повреждения, связанного с ВГС, и иметь неопределяемую вирусную нагрузку в течение 14 дней после регистрации.
   9. Участники с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) должны получать антиретровирусную терапию и пройти тест на неопределяемую вирусную нагрузку в течение 14 дней до регистрации.
   10. Следует рекомендовать WOCBP избегать беременности, а мужчинам следует рекомендовать не заводить ребенка во время лечения. Все мужчины и женщины детородного возраста должны использовать приемлемые методы контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования, как описано ниже. FCBP должен иметь отрицательную беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до регистрации.
   11. Мужчины с партнершами-женщинами, способными к деторождению: Рекомендации для мужчин и партнеров использовать по крайней мере два эффективных метода контрацепции, как описано выше, во время исследования.
   12. Участники могут понять и добровольно подписать согласие до выполнения любых оценок или процедур, связанных с исследованием.

Критерий исключения:

Участники, имеющие право на участие в исследовании, НЕ МОГУТ соответствовать ни одному из следующих критериев:

1. Критерии, связанные с предшествующей/сопутствующей терапией. В протоколе подробно изложены рекомендации относительно того, когда терапию, направленную на лимфому, следует прекратить до лейкафереза, лимфодеплетирующей химиотерапии и инфузии Т-клеток CAR. Эти критерии должны быть запланированы для соблюдения всеми пациентами.

2. Клинические/лабораторные критерии

   1. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
   2. Участники с активной лимфомой ЦНС. Участники могут иметь в анамнезе активную лимфому ЦНС, как указано в протоколе.
   3. Участники с признаками болезни «трансплантат против хозяина» в результате аллогенной трансплантации стволовых клеток не допускаются, за исключением случаев поражения кожи 1-й степени или отсутствия необходимости системной иммуносупрессии.
   4. Участники с неконтролируемой системной грибковой, бактериальной или вирусной инфекцией (определяемой как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение)
   5. Участники с историей инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации. Любое расстройство ЦНС, которое могло бы послужить основным препятствием для оценки нейротоксичности/ICANS для лечащего врача.

   6. Участники со злокачественными новообразованиями, отличными от лимфомы, в анамнезе, если субъект не болеет более 1 года с момента подписания согласия. Исключения включают следующее:

      • Базальноклеточный рак кожи
      • Плоскоклеточный рак кожи
      • Карцинома in situ шейки матки или молочной железы
      • Ранее леченный локализованный рак предстательной железы с нормальным уровнем ПСА
   7. Участники с первичным иммунодефицитом или аутоиммунным заболеванием в анамнезе (например, Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка), требующие системной иммуносупрессии/модифицирующих системное заболевание препаратов в течение последнего 1 года.
   8. Участники с получением живой вакцины в течение 28 дней до регистрации.
   9. Участники с историей аутологичной трансплантации стволовых клеток в течение последних 60 дней или аллогенной трансплантации стволовых клеток в течение последних 90 дней или терапии CAR Т-клетками в течение последних 180 дней.
   10. Участники с тяжелыми реакциями гиперчувствительности немедленного типа в анамнезе на любой из агентов, использованных в исследовании.
   11. Участники с любым другим заболеванием, которое, по мнению исследователя, исключает участие пациента в этом исследовании.
   12. У участников не должно быть признаков активного вовлечения лимфомы ЦНС. Это включает поражение паренхимы, спинного мозга, мозговых оболочек или спинномозговой жидкости. Пациенты с поражением ЦНС в анамнезе должны иметь подтвержденную ремиссию с помощью МРТ с контрастным усилением и оценки спинномозговой жидкости в течение как минимум 60 дней до регистрации.
   13. У пациентов не должно быть нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев, или симптомов, соответствующих классификации NYHA CHF III или IV.
   14. Участники с получением живой вакцины в течение 28 дней до регистрации.
   15. Участники с историей аутологичной трансплантации стволовых клеток в течение последних 60 дней или аллогенной трансплантации стволовых клеток в течение последних 90 дней или терапии CAR Т-клетками в течение последних 180 дней.
   16. Участники с тяжелыми реакциями гиперчувствительности немедленного типа в анамнезе на любой из агентов, использованных в исследовании.
   17. Участники с любым другим заболеванием, которое, по мнению исследователя, исключает участие пациента в этом исследовании.