Terapia de células T CAR CD19 com ajuste metabólico com seleção de CD34 em pacientes com LNH recidivante/refratário CD19+, LLC/SLL

Critério de inclusão:

Os pacientes elegíveis para participação no estudo devem atender a todos os seguintes critérios:

1. Critérios Relacionados à Doença

   Os participantes devem ter confirmação histológica de um dos seguintes:

   1. Linfoma não-Hodgkin agressivo CD19+ incluindo qualquer um dos seguintes subtipos

      • Linfoma Difuso de Grandes Células B, não especificado de outra forma
      • DLBCL, tipo de célula B do centro germinativo (GCB)
      • DLBCL, tipo de célula B ativada (ABC)
      • Linfomas de células B ricos em histiócitos de células T (THRBCL)
      • DLBCL cutâneo primário, tipo perna
      • Linfoma intravascular de grandes células B
      • EBV+ DLBCL, SOE
      • DLBCL associado à inflamação crônica
      • HHV8+ DLBCL, NOS
      • Linfoma de células B de alto grau com rearranjo MYC e BCL2 e/ou BCL6 (linfoma double hit)
      • Linfoma de células B de alto grau, NOS
      • Linfoma primário de células B do mediastino
      • Linfoma de células B, inclassificável com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Hodgkin, bem como com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Burkitt
      • Linfoma folicular grau 3B
      • Transformação de linfoma indolente (i.e. CLL, MZL, FL, linfoma de Waldenstrom, etc) para linfoma difuso de grandes células B
      • Linfoma de Burkitt
      • granulomatose linfomatóide

   2. Linfoma não Hodgkin indolente CD19+ incluindo qualquer um dos seguintes subtipos:

      • Linfoma folicular (grau 1-3A)
      • Linfoma de zona marginal: incluindo linfoma de zona marginal esplênica, linfoma de zona marginal nodal e linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT)
      • Macrogloublinemia de Waldenstrom
      • Linfoma de Hodgkin predominantemente linfocitário nodular (com expressão de CD19 documentada)
   3. Linfoma de células do manto
   4. Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) ou Leucemia Linfocítica Pequena (SLL)

2. Critérios de terapia anterior Critérios relacionados à terapia anterior/concomitante (dependente do subtipo - veja abaixo)

   1. Linfoma agressivo: os pacientes serão qualificados se qualquer um dos seguintes cenários for atendido abaixo (a radiação não conta como uma linha de terapia)

      • Recidiva ou doença persistente após ≥ 2 linhas de terapia sistêmica OU
      • Doença refratária ou recidiva dentro de 12 meses após a conclusão da terapia sistêmica de 1ª linha OU
      • Doença refratária ou recaída ≥ 1 linha de terapia, mas não candidato a transplante autólogo de células-tronco
      • Os pacientes com linfoma de Burkitt serão qualificados após ≥ 1 linha de terapia, independentemente do momento da recaída

   2. Linfoma indolente:

      • Recaída ou doença persistente após ≥ 2 linhas de terapia sistêmica. (Nem o rituximabe como agente único nem a radiação se qualificam como uma linha de terapia.)

   3. Linfoma de células do manto:

      • Recidiva ou doença persistente após ≥ 1 linha de terapia sistêmica. Nem o rituximabe como agente único nem a radiação se qualificam como uma linha de terapia.

   4. Leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno

      • Evidência de progressão ou intolerância após ≥ 2 linhas de terapia. O seguinte se qualificará como uma linha de terapia para LLC/SLL:

        • quimioimunoterapia sistêmica (por exemplo, BR, FCR, etc.),
        • inibidor de BTK, inibidor de BCL-2,
        • ou inibidor de PI3 quinase.
        • Nem o agente único rituximabe/obinutuzumabe nem a radiação se qualificam como uma linha de terapia.

3. Critérios Clínicos/Laboratoriais

   1. Os participantes devem ter pelo menos 18 anos
   2. Os participantes devem ter um status de desempenho de 0-2 na escala ECOG
   3. Os participantes devem ter suporte de cuidador adequado para a terapia com células CAR T, conforme determinado pelo PI/Co-I.
   4. Os participantes devem ter doença mensurável na imagem de corte transversal por PET-CT e/ou tomografia computadorizada isoladamente com pelo menos 1,5 cm no diâmetro mais longo e mensurável em duas dimensões perpendiculares, conforme definido pelos critérios IWG. Se os participantes com LLC não tiverem doença mensurável na imagem, uma biópsia de medula óssea mostrando > 5% de envolvimento de LLC na medula óssea qualificará para inscrição
   5. Os participantes que receberam terapia direcionada a CD19 anteriormente devem fazer uma biópsia de tecido após a conclusão da terapia direcionada a CD19, observando a expressão de CD19 por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica (IHC). A expressão de CD19 deve ser suficiente por PI/Co-I

   6. Função adequada do órgão

      • Função da medula óssea conforme evidenciado pelo seguinte (a menos que seja diretamente atribuível a doença dentro da medula óssea) dentro de 14 dias antes do registro.

        • Contagem de plaquetas ≥ 50.000 células/mm3
        • ANC ≥ 750 células/mm3
        • Contagem absoluta de linfócitos ≥ 150 células/mm3

      • Função hepática conforme evidenciado pelo seguinte dentro de 14 dias antes do registro.

        • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 X LSN, a menos que atribuída à síndrome de Gilbert ou hemólise ou envolvimento de linfoma

      • Cardíaco

        • Nenhum achado de ECG clinicamente significativo por PI/Co-I

      • Pulmonar

        • Saturação de oxigênio > 90% em ar ambiente

      • Função renal conforme evidenciado pelo seguinte dentro de 14 dias antes do registro.

        • Creatinina sérica ≤ 2 mg/dL ou depuração de creatinina (conforme estimado pela Equação de Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min
   7. Os participantes com infecção pelo vírus da hepatite B devem ter carga viral indetectável e em terapia supressiva nos 14 dias anteriores ao registro e nenhuma evidência de dano hepático relacionado ao HBV.
   8. Os participantes com infecção por Hepatite C devem ter completado a terapia de erradicação, não ter evidências de danos relacionados ao HCV e ter carga viral indetectável dentro de 14 dias após o registro.
   9. Os participantes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) devem estar recebendo terapia anti-retroviral e ter um teste de carga viral indetectável no prazo de 14 dias antes do registro.
   10. WOCBP deve ser aconselhado a evitar engravidar e os homens devem ser aconselhados a não gerar filhos durante o tratamento. Todos os homens e mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade durante o estudo, conforme descrito abaixo. FCBP deve ter soro negativo ou gravidez na urina dentro de 7 dias antes do registro.
   11. Homens com parceiras com potencial para engravidar: Recomendações para homens e parceiras usarem pelo menos dois métodos contraceptivos eficazes, conforme descrito acima, durante o estudo.
   12. Os participantes são capazes de entender e assinar voluntariamente o consentimento antes de qualquer avaliação ou procedimento relacionado ao estudo ser realizado.

Critério de exclusão:

Os participantes elegíveis para participação no estudo NÃO PODEM atender a nenhum dos seguintes critérios:

1. Critérios relacionados à terapia prévia/concorrente As diretrizes sobre quando a terapia direcionada ao linfoma deve ser interrompida antes da leucaférese, quimioterapia de depleção linfocitária e infusão de células T CAR são detalhadas no protocolo. Esses critérios devem ser planejados para serem atendidos por todos os pacientes.

2. Critérios Clínicos/Laboratoriais

   1. Mulheres grávidas ou amamentando.
   2. Participantes com linfoma ativo do SNC. Os participantes podem ter um histórico de linfoma do SNC ativo conforme descrito no protocolo
   3. Os participantes com evidência de Doença do Enxerto versus Hospedeiro de transplante alogênico de células-tronco são inelegíveis, a menos que seja envolvimento de grau 1 da pele ou que não requeira imunossupressão sistêmica.
   4. Participantes com infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica não controlada (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento)
   5. Participantes com histórico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores ao registro. Qualquer distúrbio do SNC que serviria como uma barreira importante na avaliação da neurotoxicidade/ICANS por médico inscrito

   6. Participantes com história prévia de malignidade diferente de linfoma, a menos que o sujeito esteja livre de doença por mais de 1 ano a partir da assinatura do consentimento. As exceções incluem o seguinte:

      • Carcinoma basocelular da pele
      • Carcinoma de células escamosas da pele
      • Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama
      • Câncer de próstata localizado previamente tratado com níveis normais de PSA
   7. Participantes com imunodeficiência primária ou história de doença autoimune (p. doença de Crohn, artrite reumatoide, lúpus sistêmico) requerendo imunossupressão sistêmica/agentes modificadores da doença sistêmica no último 1 ano.
   8. Participantes com recebimento de vacina viva até 28 dias antes da inscrição.
   9. Participantes com histórico de transplante autólogo de células-tronco nos últimos 60 dias ou transplante alogênico de células-tronco nos últimos 90 dias ou terapia com células CAR T nos últimos 180 dias.
   10. Participantes com história de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes usados ​​no estudo
   11. Participantes com qualquer outra doença que, na opinião do investigador, exclua o paciente de participar deste estudo.
   12. Os participantes não devem ter evidências de envolvimento ativo de linfoma do SNC. Isso inclui envolvimento do parênquima, medula espinhal, meninge ou líquido cefalorraquidiano. Pacientes com histórico de envolvimento do SNC devem ter remissão documentada por ressonância magnética com contraste e avaliação do LCR por pelo menos 60 dias antes do registro.
   13. Os pacientes não devem ter qualquer angina instável, ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, ou sintomas consistentes com a classificação NYHA CHF III ou IV
   14. Participantes com recebimento de vacina viva até 28 dias antes da inscrição.
   15. Participantes com histórico de transplante autólogo de células-tronco nos últimos 60 dias ou transplante alogênico de células-tronco nos últimos 90 dias ou terapia com células CAR T nos últimos 180 dias.
   16. Participantes com história de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes usados ​​no estudo
   17. Participantes com qualquer outra doença que, na opinião do investigador, exclua o paciente de participar deste estudo.