Metabolicky fit terapie CD19 CAR T-buňkami se selekcí CD34 u pacientů s CD19+ relapsem/refrakterním NHL, CLL/SLL

Kritéria pro zařazení:

Pacienti způsobilí k účasti ve studii musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Kritéria související s nemocí

   Účastníci musí mít histologické potvrzení jednoho z následujících:

   1. CD19+ agresivní non-Hodgkinův lymfom včetně kteréhokoli z následujících podtypů

      • Difuzní velkobuněčný B-lymfom, jinak blíže neurčený
      • DLBCL, germinal-center B-cell type (GCB)
      • DLBCL, aktivovaný typ B-buněk (ABC)
      • B-buněčné lymfomy bohaté na histiocyty T-buněk (THRBCL)
      • Primární kožní DLBCL, typ nohy
      • Intravaskulární velkobuněčný B lymfom
      • EBV+ DLBCL, NOS
      • DLBCL spojené s chronickým zánětem
      • HHV8+ DLBCL, NOS
      • B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6 (lymfom s dvojitým zásahem)
      • B-buněčný lymfom vysokého stupně, NOS
      • Primární mediastinální B-buněčný lymfom
      • B-buněčný lymfom, neklasifikovatelný se znaky mezi DLBCL a Hodgkinovým lymfomem, stejně jako se znaky mezi DLBCL a Burkittovým lymfomem
      • Folikulární lymfom stupeň 3B
      • Transformace indolentního lymfomu (tj. CLL, MZL, FL, Waldenstromův lymfom atd.) až po difúzní velkobuněčný B-lymfom
      • Burkittův lymfom
      • Lymfomatoidní granulomatóza

   2. CD19+ indolentní non-Hodgkinův lymfom včetně kteréhokoli z následujících podtypů:

      • Folikulární lymfom (stupeň 1-3A)
      • Lymfom okrajové zóny: Včetně lymfomu okrajové zóny sleziny, lymfomu okrajové zóny uzlin a lymfomu lymfoidní tkáně spojené se sliznicí (MALT)
      • Waldenstromova makrogloblinemie
      • Hodgkinův lymfom s převahou nodulárních lymfocytů (s dokumentovanou expresí CD19)
   3. Lymfom z plášťových buněk
   4. Chronická lymfocytární leukémie (CLL) nebo malá lymfocytární leukémie (SLL)

2. Kritéria předchozí terapie Kritéria související s předchozí/souběžnou terapií (závisí na podtypu – viz níže)

   1. Agresivní lymfom: pacienti budou způsobilí, pokud bude splněn kterýkoli z následujících scénářů (radiace se nepočítá jako linie terapie)

      • Relaps nebo přetrvávající onemocnění po ≥ 2 liniích systémové terapie NEBO
      • Refrakterní onemocnění nebo relaps do 12 měsíců po ukončení systémové terapie 1. linie NEBO
      • Refrakterní onemocnění nebo relaps ≥ 1 linie terapie, ale není kandidátem na autologní transplantaci kmenových buněk
      • Pacienti s Burkittovým lymfomem se kvalifikují po ≥ 1 linii terapie bez ohledu na načasování relapsu

   2. Indolentní lymfom:

      • Relaps nebo přetrvávající onemocnění po ≥ 2 liniích systémové terapie. (Ani rituximab v monoterapii ani ozařování nelze považovat za linii terapie.)

   3. Lymfom z plášťových buněk:

      • Relaps nebo přetrvávající onemocnění po ≥ 1 linii systémové terapie. Ani rituximab v monoterapii ani ozařování nelze považovat za linii terapie.

   4. Chronická lymfocytární leukémie/lymfom z malých lymfocytů

      • Důkaz progrese nebo intolerance po ≥ 2 liniích terapie. Následující se kvalifikují jako linie terapie pro CLL/SLL:

        • systémová chemoimunoterapie (např. BR, FCR atd.),
        • BTK inhibitor, BCL-2 inhibitor,
        • nebo inhibitor kinázy PI3.
        • Ani rituximab/obinutuzumab v monoterapii ani ozařování nelze považovat za linii terapie.

3. Klinická/laboratorní kritéria

   1. Účastníci musí být starší 18 let
   2. Účastníci musí mít výkonnostní stav 0–2 na stupnici ECOG
   3. Účastníci musí mít adekvátní pečovatelskou podporu pro CAR T-buněčnou terapii, jak je stanoveno PI/Co-I.
   4. Účastníci musí mít měřitelné onemocnění na zobrazení příčného řezu pomocí PET-CT a/nebo CT skenů samotných, které je nejméně 1,5 cm v nejdelším průměru a měřitelné ve dvou kolmých rozměrech, jak je definováno kritérii IWG. Pokud účastníci s CLL nemají měřitelné onemocnění na zobrazení, biopsie kostní dřeně vykazující > 5 % postižení CLL v kostní dřeni se kvalifikuje pro zařazení.
   5. Účastníci, kteří v minulosti podstoupili léčbu cílenou na CD19, musí po dokončení léčby cílené na CD19 podstoupit tkáňovou biopsii, která zaznamená expresi CD19 buď průtokovou cytometrií, nebo imunohistochemií (IHC). Exprese CD19 musí být dostatečná na PI/Co-I

   6. Přiměřená funkce orgánů

      • Funkce kostní dřeně, jak dokládají následující údaje (pokud nelze přímo připsat onemocnění v kostní dřeni) během 14 dnů před registrací.

        • Počet krevních destiček ≥ 50 000 buněk/mm3
        • ANC ≥ 750 buněk/mm3
        • Absolutní počet lymfocytů ≥ 150 buněk/mm3

      • Jaterní funkce, jak dokládají následující, do 14 dnů před registrací.

        • Sérový bilirubin ≤ 1,5 X ULN, pokud to není připisováno Gilbertovu syndromu nebo hemolýze nebo postižení lymfomu

      • Srdeční

        • Žádné klinicky významné EKG nálezy na PI/Co-I

      • Plicní

        • Nasycení vzduchu v místnosti kyslíkem > 90 %.

      • Renální funkce, jak dokládají následující do 14 dnů před registrací.

        • Sérový kreatinin ≤ 2 mg/dl nebo clearance kreatininu (jak odhaduje Cockcroft Gault Equation) ≥ 60 ml/min
   7. Účastníci s infekcí virem hepatitidy B musí mít během 14 dnů před registrací nedetekovatelnou virovou nálož a ​​supresivní léčbu a nesmí se u nich prokázat poškození jater související s HBV.
   8. Účastníci s infekcí hepatitidou C musí mít dokončenou kompletní eradikační terapii, mít žádné známky poškození souvisejícího s HCV a mít nedetekovatelnou virovou zátěž do 14 dnů od registrace.
   9. Účastníci se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) musí podstoupit antiretrovirovou terapii a do 14 dnů před registrací podstoupit nedetekovatelný test virové zátěže.
   10. WOCBP by měl být upozorněn, aby se vyhnul otěhotnění, a muži by měli být upozorněni, aby během léčby nezplodili dítě. Všichni muži a ženy ve fertilním věku musí během studie používat přijatelné metody antikoncepce, jak je popsáno níže. FCBP musí mít negativní těhotenství v séru nebo moči do 7 dnů před registrací.
   11. Muži s partnerkami, které jsou v plodném věku: Doporučení pro muže a partnerku, aby během studie používali alespoň dvě účinné antikoncepční metody, jak je popsáno výše.
   12. Účastníci jsou schopni porozumět a dobrovolně podepsat souhlas před provedením jakýchkoli hodnocení nebo postupů souvisejících se studií.

Kritéria vyloučení:

Účastníci způsobilí k účasti na studiu NEMOHOU splňovat žádné z následujících kritérií:

1. Kritéria související s předchozí/souběžnou terapií Pokyny týkající se toho, kdy by měla být léčba zaměřená na lymfom ukončena před leukaferézou, lymfodepleční chemoterapií a infuzí CAR T-buněk, jsou podrobně popsány v protokolu. Tato kritéria musí být naplánována tak, aby byla splněna u všech pacientů.

2. Klinická/laboratorní kritéria

   1. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
   2. Účastníci s aktivním lymfomem CNS. Účastníci mohou mít v anamnéze aktivní lymfom CNS, jak je uvedeno v protokolu
   3. Účastníci s prokázanou chorobou štěpu proti hostiteli z alogenní transplantace kmenových buněk nejsou způsobilí, pokud se nejedná o postižení kůže 1. stupně nebo nevyžadující systémovou imunosupresi.
   4. Účastníci s nekontrolovanou systémovou plísňovou, bakteriální nebo virovou infekcí (definovanou jako pokračující příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě)
   5. Účastníci s anamnézou mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před registrací. Jakákoli porucha CNS, která by sloužila jako hlavní bariéra při hodnocení neurotoxicity/ICANS na zařazujícího lékaře

   6. Účastníci s předchozí anamnézou malignity jiné než lymfom, pokud subjekt není bez onemocnění déle než 1 rok od podpisu souhlasu. Mezi výjimky patří:

      • Bazaliom kůže
      • Spinocelulární karcinom kůže
      • Karcinom in situ děložního čípku nebo prsu
      • Dříve léčený lokalizovaný karcinom prostaty s normálními hladinami PSA
   7. Účastníci s primární imunodeficiencí nebo autoimunitním onemocněním v anamnéze (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během posledního 1 roku.
   8. Účastníci, kteří obdrží živou vakcínu do 28 dnů před registrací.
   9. Účastníci s anamnézou transplantace autologních kmenových buněk během posledních 60 dnů nebo alogenní transplantace kmenových buněk během posledních 90 dnů nebo terapie CAR T-buňkami během posledních 180 dnů.
   10. Účastníci s anamnézou závažné okamžité hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých ve studii
   11. Účastníci s jakýmkoli jiným onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího vyloučilo pacienta z účasti v této studii.
   12. Účastníci nesmí mít známky aktivního postižení lymfomem CNS. Patří sem postižení parenchymu, míchy, meningeálních nebo mozkomíšního moku. Pacienti s anamnézou postižení CNS musí mít zdokumentovanou remisi kontrastním zobrazením MRI a hodnocením CSF alespoň 60 dní před registrací.
   13. Pacienti nesmí mít žádnou nestabilní anginu pectoris nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců nebo příznaky odpovídající NYHA CHF klasifikaci III nebo IV
   14. Účastníci, kteří obdrží živou vakcínu do 28 dnů před registrací.
   15. Účastníci s anamnézou transplantace autologních kmenových buněk během posledních 60 dnů nebo alogenní transplantace kmenových buněk během posledních 90 dnů nebo terapie CAR T-buňkami během posledních 180 dnů.
   16. Účastníci s anamnézou závažné okamžité hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých ve studii
   17. Účastníci s jakýmkoli jiným onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího vyloučilo pacienta z účasti v této studii.