Metabolically Fit CD19 CAR T-celleterapi med CD34 selektion hos patienter med CD19+ recidiverende/refraktær NHL, CLL/SLL

Inklusionskriterier:

Patienter, der er kvalificerede til at deltage i undersøgelsen, skal opfylde alle følgende kriterier:

1. Sygdomsrelaterede kriterier

   Deltagere skal have histologisk bekræftelse på en af ​​følgende:

   1. CD19+ aggressivt non-Hodgkin lymfom inklusive en af ​​følgende undertyper

      • Diffust storcellet B-celle lymfom, ikke andet specificeret
      • DLBCL, germinal-center B-celle type (GCB)
      • DLBCL, aktiveret B-celletype (ABC)
      • T-celle histiocyt-rige B-celle lymfomer (THRBCL)
      • Primær kutan DLBCL, bentype
      • Intravaskulært storcellet B-celle lymfom
      • EBV+ DLBCL, NR
      • DLBCL forbundet med kronisk inflammation
      • HHV8+ DLBCL, NOS
      • Højgradig B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejring (dobbelt hit lymfom)
      • Højgradigt B-celle lymfom, NOS
      • Primært mediastinalt B-celle lymfom
      • B-celle lymfom, uklassificerbart med træk mellem DLBCL og Hodgkin lymfom, såvel som med træk mellem DLBCL og Burkitt lymfom
      • Follikulært lymfom grad 3B
      • Transformation af indolent lymfom (dvs. CLL, MZL, FL, Waldenstroms lymfom osv.) for at diffundere storcellet B-celle lymfom
      • Burkitt lymfom
      • Lymfomatoid granulomatose

   2. CD19+ indolent non-Hodgkin lymfom inklusive en af ​​følgende undertyper:

      • Follikulært lymfom (grad 1-3A)
      • Marginal zone lymfom: Inklusive milt marginal zone lymfom, nodal marginal zone lymfom og slimhinde associeret lymfoid væv (MALT) lymfom
      • Waldenstroms Makrogloublinæmi
      • Nodulært lymfocytdominerende hodgkin-lymfom (med dokumenteret CD19-ekspression)
   3. Mantelcellelymfom
   4. Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) eller lille lymfatisk leukæmi (SLL)

2. Kriterier for tidligere terapi Kriterier relateret til forudgående/samtidig terapi (afhængig af undertype - se nedenfor)

   1. Aggressiv lymfom: patienter vil kvalificere sig, hvis et af følgende scenarier opfyldes nedenfor (stråling tæller ikke som en behandlingslinje)

      • Tilbagefald eller vedvarende sygdom efter ≥ 2 linjer med systemisk terapi ELLER
      • Refraktær sygdom eller tilbagefald inden for 12 måneder efter afslutning af 1. linje systemisk behandling ELLER
      • Refraktær sygdom eller tilbagefald ≥ 1 behandlingslinje, men ikke en kandidat til autolog stamcelletransplantation
      • Patienter med Burkitt lymfom vil kvalificere sig efter ≥ 1 behandlingslinje uanset tidspunktet for tilbagefald

   2. Indolent lymfom:

      • Tilbagefald eller vedvarende sygdom efter ≥ 2 linjers systemisk terapi. (Hverken enkeltstof rituximab eller stråling kvalificerer sig som en terapilinje.)

   3. Mantelcellelymfom:

      • Tilbagefald eller vedvarende sygdom efter ≥ 1 linje af systemisk terapi. Hverken enkeltstof rituximab eller stråling kvalificerer sig som en terapilinje.

   4. Kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom

      • Tegn på progression eller intolerance efter ≥ 2 behandlingslinjer. Følgende vil kvalificere sig som en terapilinje for CLL/SLL:

        • systemisk kemoimmunterapi (f. BR, FCR osv.),
        • BTK-hæmmer, BCL-2-hæmmer,
        • eller PI3 kinaseinhibitor.
        • Hverken enkeltstof rituximab/obinutuzumab eller stråling kvalificerer sig som en terapilinje.

3. Kliniske/laboratoriekriterier

   1. Deltagerne skal være mindst 18 år
   2. Deltagerne skal have en præstationsstatus på 0-2 på ECOG-skalaen
   3. Deltagerne skal have tilstrækkelig omsorgsgivende støtte til CAR T-celleterapi som bestemt af PI/Co-I.
   4. Deltagerne skal have målbar sygdom på tværsnitsbilleddannelse ved PET-CT og/eller CT-scanninger alene, der er mindst 1,5 cm i den længste diameter og målbar i to vinkelrette dimensioner som defineret af IWG-kriterier. Hvis deltagere med CLL ikke har målbar sygdom på billeddiagnostik, vil en knoglemarvsbiopsi, der viser > 5 % CLL-involvering i knoglemarven, kvalificere sig til tilmelding
   5. Deltagere, der tidligere har modtaget CD19-målrettet terapi, skal have en vævsbiopsi efter afslutning af CD19-målrettet terapi, der noterer CD19-ekspression ved enten flowcytometri eller immunhistokemi (IHC). CD19-ekspression skal være tilstrækkelig pr. PI/Co-I

   6. Tilstrækkelig organfunktion

      • Knoglemarvsfunktion som påvist af følgende (medmindre den direkte kan tilskrives sygdom i knoglemarven) inden for 14 dage før registrering.

        • Blodpladeantal ≥ 50.000 celler/mm3
        • ANC ≥ 750 celler/mm3
        • Absolut lymfocyttal ≥ 150 celler/mm3

      • Leverfunktion som påvist af følgende inden for 14 dage før registrering.

        • Serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN, medmindre det tilskrives Gilberts syndrom eller hæmolyse eller lymfom involvering

      • Hjerte

        • Ingen klinisk signifikante EKG-fund pr. PI/Co-I

      • Pulmonal

        • Iltmætning > 90 % på rumluft

      • Nyrefunktion som påvist af følgende inden for 14 dage før registrering.

        • Serumkreatinin ≤ 2 mg/dL eller kreatininclearance (som estimeret af Cockcroft Gault Equation) ≥ 60 mL/min.
   7. Deltagere med hepatitis B-virusinfektion skal have en upåviselig viral belastning og i suppressiv terapi inden for 14 dage før registrering og ingen tegn på HBV-relateret leverskade.
   8. Deltagere med hepatitis C-infektion skal have fuldført fuldstændig udryddelsesterapi, ikke have tegn på HCV-relateret skade og have en upåviselig viral belastning inden for 14 dage efter registrering.
   9. Deltagere med kendt human immundefektvirus (HIV)-infektion skal modtage antiretroviral behandling og have en upåviselig virusbelastningstest inden for 14 dage før registrering.
   10. WOCBP bør rådes til at undgå at blive gravid, og mænd bør rådes til ikke at blive far til et barn, mens de er i behandling. Alle mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal bruge acceptable præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen som beskrevet nedenfor. FCBP skal have negativ serum- eller uringraviditet inden for 7 dage før registrering.
   11. Mænd med kvindelige partnere, der er i den fødedygtige alder: Anbefalinger til mænd og partnere om at bruge mindst to effektive præventionsmetoder, som beskrevet ovenfor, under undersøgelsen.
   12. Deltagerne er i stand til at forstå og frivilligt underskrive samtykke, før undersøgelsesrelaterede vurderinger eller procedurer udføres.

Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der er berettiget til studiedeltagelse, KAN IKKE opfylde nogen af ​​følgende kriterier:

1. Kriterier relateret til forudgående/samtidig terapi Retningslinjer for, hvornår lymfomstyret behandling skal stoppes før leukaferese, lymfodepleterende kemoterapi og CAR T-celleinfusion er beskrevet detaljeret i protokollen. Disse kriterier skal planlægges opfyldt for alle patienter.

2. Kliniske/laboratoriekriterier

   1. Kvinder, der er gravide eller ammer.
   2. Deltagere med aktivt CNS lymfom. Deltagerne kan have en historie med aktivt CNS-lymfom som skitseret i protokollen
   3. Deltagere med tegn på graft vs host sygdom fra allogen stamcelletransplantation er ikke kvalificerede, medmindre det er enten grad 1 involvering af huden eller ikke kræver systemisk immunsuppression.
   4. Deltagere med ukontrolleret systemisk svampe-, bakterie- eller virusinfektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika, antiviral terapi og/eller anden behandling)
   5. Deltagere med en anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før registrering. Enhver CNS-lidelse, der ville tjene som en væsentlig barriere i evalueringen af ​​neurotoksicitet/ICANS pr. tilmeldt læge

   6. Deltagere med tidligere anamnese med anden malignitet end lymfom, medmindre forsøgspersonen er fri for sygdom i mere end 1 år fra underskrivelse af samtykke. Undtagelser omfatter følgende:

      • Basalcellekarcinom i huden
      • Planocellulært karcinom i huden
      • Carcinom in situ af livmoderhalsen eller brystet
      • Tidligere behandlet lokaliseret prostatacancer med normale PSA-niveauer
   7. Deltagere med primær immundefekt eller historie med autoimmun sygdom (f. Crohns, reumatoid arthritis, systemisk lupus), der kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for det sidste 1 år.
   8. Deltagere med modtagelse af levende vaccine inden for 28 dage før registrering.
   9. Deltagere med historie med autolog stamcelletransplantation inden for de sidste 60 dage eller allogen stamcelletransplantation inden for de sidste 90 dage eller CAR T-cellebehandling inden for de sidste 180 dage.
   10. Deltagere med en historie med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i undersøgelsen
   11. Deltagere med enhver anden sygdom, som efter investigatorens mening ville udelukke patienten fra at deltage i denne undersøgelse.
   12. Deltagerne må ikke have bevis for aktiv CNS lymfom involvering. Dette omfatter involvering af parenkym, rygmarv, meningeal eller cerebrospinalvæske. Patienter med tidligere CNS-involvering skal have dokumenteret remission ved kontrastforstærket MR-billeddannelse og CSF-evaluering i mindst 60 dage før registrering.
   13. Patienter må ikke have nogen ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder eller symptomer i overensstemmelse med NYHA CHF klassifikation III eller IV
   14. Deltagere med modtagelse af levende vaccine inden for 28 dage før registrering.
   15. Deltagere med historie med autolog stamcelletransplantation inden for de sidste 60 dage eller allogen stamcelletransplantation inden for de sidste 90 dage eller CAR T-cellebehandling inden for de sidste 180 dage.
   16. Deltagere med en historie med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i undersøgelsen
   17. Deltagere med enhver anden sygdom, som efter investigatorens mening ville udelukke patienten fra at deltage i denne undersøgelse.