Un essai clinique de phase I utilisant des lymphocytes T autologues génétiquement modifiés pour exprimer un récepteur d'antigène chimérique (CAR) pour le traitement de patients atteints de tumeurs malignes lymphoïdes B CD19-positives réfractaires ou en rechute (CARTHIAE-1)

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir une LAL, un lymphome ou une LLC en rechute ou réfractaire traités avec au moins deux lignes de traitement. La maladie doit avoir soit progressé après le dernier régime, soit présenté un échec à obtenir une rémission partielle ou complète avec le dernier régime.

   Les sujets atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (Ph+ALL) positifs au chromosome de Philadelphie sont éligibles s'ils ont progressé, ont eu une maladie stable ou ont rechuté après deux lignes de traitement, y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK).

   Les sujets atteints de DLBCL doivent avoir progressé, présenté une SD ou récidivé après des schémas thérapeutiques initiaux comprenant une anthracycline et un anticorps monoclonal anti-CD20.

   Les sujets atteints d'un FL, d'un MZL ou d'une LLC/SLL transformé(e)s doivent avoir progressé, avoir eu une SD ou avoir récidivé avec une maladie transformée après le traitement initial du DLBCL.

   Les sujets qui rechutent ≥ 12 mois après le traitement doivent avoir progressé après une greffe autologue ou être inéligibles à une greffe autologue.

2. 2. La maladie du patient doit être CD19 positive, soit par immunohistochimie, soit par cytométrie en flux sur la dernière biopsie disponible.
3. Âge 2 à 70 ans.
4. Statut de performance : sujets adultes : ECOG ≤ 2 pour les patients ≥ 16 ans ; Sujets < 16 ans : lansky ≥ 50 %

5. Fonctionnement normal des organes et de la moelle (le traitement de soutien est autorisé selon les normes institutionnelles, c'est-à-dire le filgrastim, la transfusion)

   • Bilirubine totale ≤ 2 ; AST (SGOT) ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale ; ALT (SGTP) ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale ; Créatinine sérique ≤ 1,5 ; Oxymétrie de pouls > 91 % sur l'air ambiant ; Pas de dyspnée ou dyspnée légère (≤ Grade 1) ; Volume expiratoire forcé en 1 s (FEV1) ≥ 50 % ou test de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ≥ 50 % du niveau prévu ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 % confirmée par échocardiogramme ; Les sujets doivent avoir les paramètres de fonction hématologique suivants : neutrophiles > 1000/uL ; Nombre absolu de lymphocytes > 100/uL ; Plaquettes ≥ 50 000/L Le patient ne doit pas être exclu en cas de modification des paramètres ci-dessus due à une infiltration de maladie de la moelle épinière ;

6. Élimination du traitement antérieur - Au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur au moment où le sujet est prévu pour une leucaphérèse, à l'exception du traitement par point de contrôle immunitaire inhibiteur/stimulateur systémique, qui nécessite 5 demi-vies, Blinatumomab avec 4 mois de perfusion CAR-T préalable.
7. Pour les femmes en âge de procréer : utiliser un contraceptif hautement efficace pendant au moins 1 mois avant le dépistage et accepter d'utiliser une méthode pendant la participation à l'étude et pendant 4 mois supplémentaires après la fin de l'administration des cellules CAR T.
8. Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Transplantation autologue dans les 6 semaines suivant la perfusion prévue de cellules CAR-T ;
2. Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques 4 mois avant la perfusion de cellules CAR T.

3. Utilisation d'un traitement immunosuppresseur ;

   • Les patients doivent avoir terminé un traitement immunosuppresseur; La corticothérapie systémique doit être arrêtée plus de 72 heures après la perfusion ; Les médicaments systémiques pour la maladie du greffon contre l'hôte doivent être suspendus au moins 4 semaines avant la perfusion ;

4. Présence d'une maladie du greffon contre l'hôte Grade ≥ 2 ;
5. Recevoir un traitement cellulaire CAR T en dehors de ce protocole ;
6. Système nerveux central actif ou atteinte méningée par la tumeur. Les sujets présentant des métastases cérébrales non traitées/une maladie du SNC seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Les patients ayant des antécédents d'atteinte du SNC ou des méninges doivent être en rémission documentée par évaluation du LCR et imagerie IRM avec contraste pendant au moins 90 jours avant l'inscription.
7. Antécédents de malignité active autre que cancer de la peau non mélanome, carcinome in situ (par ex. col de l'utérus, vessie, sein).
8. infection par le VIH ; HTLV
9. Sujets atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, des anomalies pulmonaires ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
10. Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car la thérapie cellulaire CAR-T peut être associée à un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs.
11. Preuve de myélodysplasie ou d'anomalie cytogénétique indiquant une myélodysplasie sur toute biopsie de la moelle osseuse avant le début du traitement
12. Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C. Les patients positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de l'hépatite C doivent avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative avant l'inscription. (Les patients positifs à la PCR seront exclus.)
13. Conditions médicales graves et/ou potentiellement mortelles
14. Patients ayant des antécédents de pathologies du SNC cliniquement pertinentes telles que l'épilepsie, les troubles convulsifs, la parésie, l'aphasie, les maladies cérébrovasculaires non contrôlées, les lésions cérébrales graves, la démence et la maladie de Parkinson.
15. Antécédents de maladie auto-immune (c.-à-d. polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé) nécessitant une médication immunosuppressive dans les 6 mois.
16. Hypersensibilité à tout médicament ou à ses ingrédients/impuretés qui est programmé ou susceptible d'être administré pendant la participation à l'essai, par ex. dans le cadre du protocole obligatoire de lymphodéplétion, prémédication pour perfusion, médicaments de secours/thérapies de sauvetage pour les toxicités liées au traitement ;