Клинические испытания фазы I с использованием генетически сконструированных аутологичных Т-клеток для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR) для лечения пациентов с рефрактерными или рецидивирующими CD19-положительными В-лимфоидными злокачественными новообразованиями (CARTHIAE-1)

Критерии включения:

1. Субъекты должны иметь рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ, лимфому или ХЛЛ, получающих по крайней мере две линии терапии. Заболевание должно либо прогрессировать после последней схемы лечения, либо иметь место неспособность достичь частичной или полной ремиссии при последней схеме лечения.

   Субъекты с острым лимфобластным лейкозом (Ph + ALL) с положительной филадельфийской хромосомой имеют право на участие, если у них наблюдается прогрессирование, стабилизация заболевания или рецидив после двух линий терапии, включая ингибиторы тирозинкиназы (TKI).

   Субъекты с DLBCL должны были прогрессировать, иметь SD или рецидивировать после начальных схем лечения, которые включают антрациклин и моноклональное антитело против CD20.

   Субъекты с трансформированным FL, MZL или CLL/SLL должны были прогрессировать, иметь SD или рецидивировать с трансформированным заболеванием после первоначального лечения DLBCL.

   Субъекты, у которых рецидив ≥12 месяцев после терапии, должны иметь прогрессирование после аутологичной трансплантации или быть неподходящими для аутологичной трансплантации.

2. 2. Болезнь пациента должна быть CD19-положительной либо по данным иммуногистохимии, либо по анализу проточной цитометрии последней доступной биопсии.
3. Возраст от 2 до 70 лет.
4. Общий статус: Взрослые Субъекты: ECOG ≤ 2 для пациентов ≥ 16 лет; Субъекты < 16 лет: Лански ≥ 50%

5. Нормальное функционирование органов и костного мозга (поддерживающее лечение разрешено в соответствии со стандартами учреждения, т.е. филграстим, переливание)

   • Общий билирубин ≤ 2; АСТ (SGOT) ≤ 5 раз выше верхней границы нормы; АЛТ (SGTP) ≤ 5 раз выше верхней границы нормы; креатинин сыворотки ≤ 1,5; Пульсоксиметрия >91% на комнатном воздухе; Отсутствие одышки или легкая одышка (≤ степени 1); объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) ≥50% или диффузионный тест монооксида углерода (DLCO) ≥50% от прогнозируемого уровня; Фракция выброса левого желудочка ≥ 45%, подтвержденная эхокардиограммой; Субъекты должны иметь следующие параметры гематологической функции: нейтрофилы > 1000/мкл; Абсолютное количество лимфоцитов > 100/мкл; Тромбоциты ≥ 50 000/л Пациент не должен быть исключен, если изменение вышеуказанных параметров связано с инфильтрацией спинного мозга;

6. Вымывание предшествующей терапии - по крайней мере, 2 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, должны пройти с момента любой предшествующей системной терапии в то время, когда субъекту планируется проведение лейкафереза, за исключением системной ингибирующей/стимулирующей терапии иммунных контрольных точек, которая требует 5 периодов полувыведения, Блинатумомаб с предшествующей инфузией CAR-T за 4 месяца.
7. Для женщин с репродуктивным потенциалом: использовать высокоэффективный контрацептив не менее чем за 1 месяц до скрининга и дать согласие на использование метода во время участия в исследовании и еще 4 месяца после окончания введения CAR Т-клеток.
8. Субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Аутологичная трансплантация в течение 6 недель после запланированной инфузии CAR-T-клеток;
2. История аллогенной трансплантации стволовых клеток за 4 месяца до инфузии CAR Т-клеток.

3. Использование иммуносупрессивной терапии;

   • Пациенты должны пройти иммуносупрессивную терапию; Системная терапия кортикостероидами должна быть прекращена более чем через 72 часа после инфузии; Системные препараты для лечения реакции «трансплантат против хозяина» следует воздержать как минимум за 4 недели до инфузии;

4. Наличие реакции «трансплантат против хозяина» ≥ 2 степени;
5. Получение лечения CAR Т-клетками вне этого протокола;
6. Активное поражение центральной нервной системы или мозговых оболочек опухолью. Субъекты с нелеченными метастазами в головной мозг/заболеваниями ЦНС будут исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Пациенты с поражением ЦНС или мозговых оболочек в анамнезе должны находиться в стадии ремиссии, подтвержденной оценкой спинномозговой жидкости и МРТ с контрастным усилением в течение как минимум 90 дней до регистрации.
7. Наличие в анамнезе активного злокачественного новообразования, кроме немеланомного рака кожи, карциномы in situ (например, шейка матки, мочевой пузырь, грудь).
8. ВИЧ-инфекция; HTLV
9. Субъекты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, легочные аномалии или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
10. Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку терапия CAR-T-клетками может быть связана с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами.
11. Признаки миелодисплазии или цитогенетических аномалий, указывающих на миелодисплазию, при любой биопсии костного мозга до начала терапии
12. Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С. Пациенты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) перед включением в исследование. (ПЦР-положительные пациенты будут исключены.)
13. Серьезные и/или потенциально смертельные заболевания
14. Пациенты с клинически значимой патологией ЦНС в анамнезе, такой как эпилепсия, судорожные расстройства, парезы, афазия, неконтролируемые цереброваскулярные заболевания, тяжелые травмы головного мозга, деменция и болезнь Паркинсона.
15. История аутоиммунного заболевания (т. ревматоидный артрит, системная красная волчанка) с необходимостью иммуносупрессивной терапии в течение 6 мес.
16. Повышенная чувствительность к любому лекарственному средству или его ингредиентам/примесям, которые запланированы или могут быть введены во время участия в испытании, например. как часть обязательного протокола лимфодеплеции, премедикация для инфузии, неотложная терапия/спасательная терапия при токсичности, связанной с лечением;