Un ensayo clínico de fase I que utiliza células T autólogas modificadas genéticamente para expresar el receptor de antígeno quimérico (CAR) para el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas linfoides B CD19-positivas refractarias o recidivantes (CARTHIAE-1)

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben tener LLA, linfoma o LLC en recaída o refractarios tratados con al menos dos líneas de terapia. La enfermedad debe haber progresado después del último régimen o no haber logrado una remisión parcial o completa con el último régimen.

   Los sujetos con leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ALL) son elegibles si progresaron, tuvieron una enfermedad estable o recayeron después de dos líneas de terapia, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI).

   Los sujetos con DLBCL deben haber progresado, tenido SD o recurrido después de los regímenes de tratamiento iniciales que incluyen una antraciclina y un anticuerpo monoclonal anti-CD20.

   Los sujetos con FL, MZL o CLL/SLL transformados deben haber progresado, tenido SD o recurrido con la enfermedad transformada después del tratamiento inicial para DLBCL.

   Los sujetos que recaen ≥12 meses después de la terapia deberían haber progresado después del trasplante autólogo o no ser elegibles para el trasplante autólogo.

2. 2. La enfermedad del paciente debe ser CD19 positivo, ya sea por inmunohistoquímica o análisis de citometría de flujo en la última biopsia disponible.
3. Edad 2 a 70 años.
4. Estado funcional: Sujetos adultos: ECOG ≤ 2 para pacientes ≥ 16 años; Sujetos < 16 años de edad: larguirucho ≥ 50%

5. Funcionamiento normal de órganos y médula ósea (se permite el tratamiento de apoyo de acuerdo con los estándares institucionales, es decir, filgrastim, transfusión)

   • Bilirrubina total ≤ 2; AST (SGOT) ≤ 5 veces el límite superior de lo normal; ALT (SGTP) ≤ 5 veces el límite superior de lo normal; Creatinina sérica ≤ 1,5; Pulsioximetría > 91 % con aire ambiente; Sin disnea o disnea leve (≤ Grado 1); Volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1) ≥50 % o prueba de difusión de monóxido de carbono (DLCO) ≥50 % del nivel previsto; fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 45% confirmada por ecocardiograma; Los sujetos deben tener los siguientes parámetros de función hematológica: neutrófilos > 1000/uL; Recuento absoluto de linfocitos > 100/uL; Plaquetas ≥ 50,000/L No se debe excluir al paciente si el cambio de los parámetros anteriores se debe a la infiltración de la enfermedad de la médula espinal;

6. Lavado de la terapia anterior: deben haber transcurrido al menos 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que se planifique que el sujeto reciba leucaféresis, excepto para la terapia de punto de control inmunitario inhibidor/estimulador sistémico, que requiere 5 semividas, blinatumomab con 4 meses de infusión previa de CAR-T.
7. Para mujeres con potencial reproductivo: use un anticonceptivo altamente efectivo durante al menos 1 mes antes de la selección y acepte usar un método durante la participación en el estudio y durante 4 meses adicionales después de que finalice la administración de células T con CAR.
8. Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Trasplante autólogo dentro de las 6 semanas de la infusión planificada de células CAR-T;
2. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre 4 meses antes de la infusión de células T con CAR.

3. Uso de terapia inmunosupresora;

   • Los pacientes deben haber completado la terapia de inmunosupresión; La terapia con corticosteroides sistémicos debe suspenderse más de 72 horas después de la infusión; Los medicamentos sistémicos para la enfermedad de injerto contra huésped deben suspenderse al menos 4 semanas antes de la infusión;

4. Presencia de enfermedad de injerto contra huésped Grado ≥ 2;
5. Recibir tratamiento con células CAR T fuera de este protocolo;
6. Sistema nervioso central activo o afectación meníngea por tumor. Los sujetos con metástasis cerebrales/enfermedades del SNC no tratadas serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Los pacientes con antecedentes de afectación del SNC o meníngea deben estar en remisión documentada mediante evaluación del LCR y resonancia magnética con contraste durante al menos 90 días antes del registro.
7. Antecedentes de malignidad activa distinta del cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (p. cuello uterino, vejiga, mama).
8. infección por VIH; HTLV
9. Sujetos con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, anomalías pulmonares o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
10. Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque la terapia con células CAR-T puede estar asociada con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos.
11. Evidencia de mielodisplasia o anormalidad citogenética indicativa de mielodisplasia en cualquier biopsia de médula ósea antes del inicio de la terapia
12. Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C. Los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción. (Se excluirán los pacientes PCR positivos).
13. Condiciones médicas graves y/o potencialmente fatales
14. Pacientes con antecedentes de patología del SNC clínicamente relevante, como epilepsia, trastornos convulsivos, paresia, afasia, enfermedad cerebrovascular no controlada, lesiones cerebrales graves, demencia y enfermedad de Parkinson.
15. Antecedentes de enfermedad autoinmune (es decir, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) con requerimiento de medicación inmunosupresora dentro de los 6 meses.
16. Hipersensibilidad frente a cualquier fármaco o sus ingredientes/impurezas que esté programado o sea probable que se administre durante la participación en el ensayo, p. como parte del protocolo obligatorio de reducción de linfocitos, premedicación para infusión, medicación de rescate/terapias de rescate para toxicidades relacionadas con el tratamiento;