En klinisk fas I-prövning med användning av genetiskt modifierade autologa T-celler för att uttrycka chimär antigenreceptor (CAR) för behandling av patienter med refraktär eller återfallande CD19-positiv B-lymfoid malignitet (CARTHIAE-1)

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonerna måste ha återfall eller refraktär ALL, lymfom eller KLL behandlad med minst två behandlingslinjer. Sjukdomen måste antingen ha fortskridit efter den sista kuren eller visat sig misslyckas med att uppnå partiell eller fullständig remission med den senaste kuren.

   Patienter med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfatisk leukemi (Ph+ALL) är berättigade om de utvecklats, haft stabil sjukdom eller återfall efter två behandlingslinjer, inklusive tyrosinkinashämmare (TKI).

   Patienter med DLBCL måste ha utvecklats, haft SD eller återkommit efter initiala behandlingsregimer som inkluderar en antracyklin och en anti-CD20 monoklonal antikropp.

   Patienter med transformerad FL, MZL eller CLL/SLL måste ha progredierat, haft SD eller återkommit med transformerad sjukdom efter initial behandling för DLBCL.

   Patienter som återfaller ≥12 månader efter behandling bör ha utvecklats efter autolog transplantation eller inte vara berättigade till autolog transplantation.

2. 2. Patientens sjukdom måste vara CD19-positiv, antingen genom immunhistokemi eller flödescytometrianalys på den sista biopsi som finns tillgänglig.
3. Ålder 2 till 70 år.
4. Prestationsstatus: Vuxna försökspersoner: ECOG ≤ 2 för patienter ≥ 16 år; Försökspersoner < 16 år: Lansky ≥ 50 %

5. Normal organ- och märgfunktion (stödjande behandling är tillåten enligt institutionella standarder, dvs filgrastim, transfusion)

   • Totalt bilirubin ≤ 2; AST (SGOT) ≤ 5 gånger den övre normalgränsen; ALT (SGTP) ≤ 5 gånger den övre normalgränsen; Serumkreatinin ≤ 1,5; Pulsoximetri >91 % på rumsluft; Ingen dyspné eller mild dyspné (≤ grad 1); Forcerad utandningsvolym på 1 s (FEV1) ≥50 % eller kolmonoxiddiffusionstest (DLCO) ≥50 % av förutsagd nivå; Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ 45 % bekräftad med ekokardiogram; Försökspersoner måste ha följande hematologiska funktionsparametrar: Neutrofiler > 1000/ul; Absolut lymfocytantal > 100/ul; Trombocyter ≥ 50 000/L Patienten ska inte uteslutas om ovanstående parametrar ändras på grund av infiltration av ryggmärgssjukdom;

6. Uttvättning av tidigare terapi - Minst 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk terapi vid tidpunkten för patientens planerade leukaferes, med undantag för systemisk hämmande/stimulerande immunkontrollpunktsterapi, som kräver 5 halveringstider, Blinatumomab med 4 månader före CAR-T-infusion.
7. För kvinnor med reproduktionspotential: använd ett mycket effektivt preventivmedel i minst 1 månad före screening och samtyck till att använda en metod under studiedeltagandet och i ytterligare 4 månader efter att administreringen av CAR T-celler har avslutats.
8. Ämnen måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Autolog transplantation inom 6 veckor efter planerad CAR-T-cellinfusion;
2. Historik av allogen stamcellstransplantation 4 månader före CAR T-cellsinfusion.

3. Användning av immunsuppressionsterapi;

   • Patienterna måste ha genomgått immunsuppressionsbehandling; Systemisk kortikosteroidbehandling måste avbrytas mer än 72 timmar efter infusion; Systemiska läkemedel för transplantat-mot-värd-sjukdom bör avbrytas minst 4 veckor före infusion;

4. Förekomst av graft-versus-host-sjukdom Grad ≥ 2;
5. Ta emot CAR T-cellsbehandling utanför detta protokoll;
6. Aktivt centrala nervsystemet eller meningeal involvering av tumör. Patienter med obehandlade hjärnmetastaser/CNS-sjukdom kommer att uteslutas från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Patienter med en historia av CNS eller meningeal involvering måste vara i en dokumenterad remission genom CSF-utvärdering och kontrastförstärkt MRT-undersökning i minst 90 dagar före registrering.
7. Tidigare aktiv malignitet annan än icke-melanom hudcancer, karcinom in situ (t.ex. livmoderhals, urinblåsa, bröst).
8. HIV-infektion; HTLV
9. Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, lungavvikelser eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
10. Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom CAR-T-cellterapi kan vara associerad med risken för teratogena eller abortframkallande effekter.
11. Bevis på myelodysplasi eller cytogenetisk abnormitet som tyder på myelodysplasi på någon benmärgsbiopsi innan behandlingen påbörjas
12. Serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion. Patienter som är positiva för hepatit B-kärnantikropp, hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-antikropp måste ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivning. (PCR-positiva patienter kommer att exkluderas.)
13. Allvarliga och/eller potentiellt dödliga medicinska tillstånd
14. Patienter med anamnes på kliniskt relevant CNS-patologi såsom epilepsi, krampanfall, pares, afasi, okontrollerad cerebrovaskulär sjukdom, svåra hjärnskador, demens och Parkinsons sjukdom.
15. Historik av autoimmun sjukdom (dvs. reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus) med behov av immunsuppressiv medicin inom 6 månader.
16. Överkänslighet mot något läkemedel eller dess ingredienser/föroreningar som är planerade eller sannolikt kommer att ges under försöksdeltagande, t.ex. som en del av det obligatoriska lymfodpletionsprotokollet, premedicinering för infusion, räddningsmedicin/räddningsterapier för behandlingsrelaterade toxiciteter;