Et klinisk fase I-forsøg med brug af gensplejsede autologe T-celler til at udtrykke kimær antigenreceptor (CAR) til behandling af patienter med refraktære eller recidiverende CD19-positive B-lymfoid maligniteter (CARTHIAE-1)

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal have recidiverende eller refraktær ALL, lymfom eller CLL behandlet med mindst to behandlingslinjer. Sygdommen skal enten have udviklet sig efter den sidste kur eller vist, at den ikke har opnået delvis eller fuldstændig remission med den sidste kur.

   Personer med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfatisk leukæmi (Ph+ALL) er kvalificerede, hvis de udviklede sig, havde stabil sygdom eller fik tilbagefald efter to behandlingslinjer, inklusive tyrosinkinasehæmmere (TKI'er).

   Forsøgspersoner med DLBCL skal have progredieret, haft SD eller gentaget efter indledende behandlingsregimer, der inkluderer et antracyclin og et anti-CD20 monoklonalt antistof.

   Individer med transformeret FL, MZL eller CLL/SLL skal have progredieret, haft SD eller recidiverende med transformeret sygdom efter indledende behandling for DLBCL.

   Forsøgspersoner, der får tilbagefald ≥12 måneder efter behandlingen, skulle have udviklet sig efter autolog transplantation eller være ude af stand til at få autolog transplantation.

2. 2. Patientens sygdom skal være CD19-positiv, enten ved immunhistokemi eller flowcytometrianalyse på den sidste tilgængelige biopsi.
3. Alder 2 til 70 år.
4. Ydeevnestatus: Voksne forsøgspersoner: ECOG ≤ 2 for patienter ≥ 16 år; Forsøgspersoner < 16 år: Lansky ≥ 50 %

5. Normal organ- og marvfunktion (understøttende behandling er tilladt i henhold til institutionelle standarder, dvs. filgrastim, transfusion)

   • Total bilirubin ≤ 2; AST (SGOT) ≤ 5 gange den øvre grænse for normal; ALT (SGTP) ≤ 5 gange den øvre grænse for normal; Serumkreatinin ≤ 1,5; Pulsoximetri >91 % på rumluft; Ingen dyspnø eller mild dyspnø (≤ grad 1); Forceret ekspiratorisk volumen på 1 s (FEV1) ≥50 % eller carbonmonoxiddiffusionstest (DLCO) ≥50 % af det forudsagte niveau; Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 45 % bekræftet ved ekkokardiogram; Forsøgspersoner skal have følgende hæmatologiske funktionsparametre: Neutrofiler > 1000/uL; Absolut lymfocyttal > 100/uL; Blodplader ≥ 50.000/L Patient bør ikke udelukkes, hvis ændring af ovenstående parametre på grund af rygmarvsinfiltration;

6. Udvaskning af tidligere terapi - Mindst 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, skal være gået siden enhver tidligere systemisk behandling på det tidspunkt, hvor forsøgspersonen planlægges for leukaferese, undtagen systemisk hæmmende/stimulerende immunkontrolpunkt-terapi, som kræver 5 halveringstider, Blinatumomab med 4 måneder forud for CAR-T-infusion.
7. For kvinder med reproduktionspotentiale: Brug et yderst effektivt præventionsmiddel i mindst 1 måned før screening og accepter at bruge en metode under undersøgelsesdeltagelsen og i yderligere 4 måneder efter CAR T-celleadministration er afsluttet.
8. Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Autolog transplantation inden for 6 uger efter planlagt CAR-T-celleinfusion;
2. Anamnese med allogen stamcelletransplantation 4 måneder før CAR T-celleinfusion.

3. Brug af immunsuppressionsterapi;

   • Patienter skal have gennemført immunsuppressionsbehandling; Systemisk kortikosteroidbehandling skal stoppes mere end 72 timer efter infusion; Systemiske lægemidler til graft-versus-host-sygdom bør tilbageholdes mindst 4 uger før infusion;

4. Tilstedeværelse af graft-versus-host-sygdom Grad ≥ 2;
5. Modtagelse af CAR T-cellebehandling uden for denne protokol;
6. Aktivt centralnervesystem eller meningeal involvering af tumor. Forsøgspersoner med ubehandlede hjernemetastaser/CNS-sygdomme vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Patienter med en historie med CNS eller meningeal involvering skal være i en dokumenteret remission ved CSF-evaluering og kontrastforstærket MR-billeddannelse i mindst 90 dage før registrering.
7. Anamnese med aktiv malignitet bortset fra non-melanom hudkræft, carcinoma in situ (f. livmoderhals, blære, bryst).
8. HIV-infektion; HTLV
9. Forsøgspersoner med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, lungeabnormiteter eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
10. Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi CAR-T-celleterapi kan være forbundet med potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger.
11. Tegn på myelodysplasi eller cytogenetisk abnormitet, der tyder på myelodysplasi på enhver knoglemarvsbiopsi før påbegyndelse af behandlingen
12. Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion. Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistof, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding. (PCR-positive patienter vil blive udelukket.)
13. Alvorlige og/eller potentielt dødelige medicinske tilstande
14. Patienter med en anamnese med klinisk relevant CNS-patologi såsom epilepsi, krampeanfald, pareser, afasi, ukontrolleret cerebrovaskulær sygdom, alvorlige hjerneskader, demens og Parkinsons sygdom.
15. Anamnese med autoimmun sygdom (dvs. reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus) med behov for immunsuppressiv medicin inden for 6 måneder.
16. Overfølsomhed over for ethvert lægemiddel eller dets ingredienser/urenheder, som er planlagt eller sandsynligvis vil blive givet under forsøgsdeltagelse, f.eks. som en del af den obligatoriske lymfodepletionsprotokol, præmedicinering til infusion, redningsmedicin/redningsterapier til behandlingsrelaterede toksiciteter;