Badanie kliniczne fazy I z wykorzystaniem genetycznie zmodyfikowanych autologicznych limfocytów T do ekspresji chimerycznego receptora antygenowego (CAR) w leczeniu pacjentów z opornymi na leczenie lub nawracającymi nowotworami limfoidalnymi B CD19-dodatnimi (CARTHIAE-1)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć nawrotową lub oporną na leczenie ALL, chłoniaka lub PBL leczoną co najmniej dwiema liniami terapii. Choroba musiała albo postępować po ostatnim schemacie leczenia, albo wykazywać brak częściowej lub całkowitej remisji po ostatnim schemacie leczenia.

   Osoby z ostrą białaczką limfoblastyczną (Ph+ALL) z chromosomem Philadelphia kwalifikują się, jeśli wystąpiła u nich progresja, stabilizacja choroby lub nawrót po dwóch liniach terapii, w tym inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI).

   Pacjenci z DLBCL musieli mieć progresję, SD lub nawrót po początkowych schematach leczenia, które obejmują antracyklinę i przeciwciało monoklonalne anty-CD20.

   Pacjenci z transformowanym FL, MZL lub CLL/SLL musieli mieć progresję, SD lub nawrót z transformowaną chorobą po początkowym leczeniu DLBCL.

   Pacjenci, u których nastąpił nawrót ≥12 miesięcy po leczeniu, powinni mieć progresję po przeszczepie autologicznym lub nie kwalifikować się do przeszczepu autologicznego.

2. 2. Choroba pacjenta musi być dodatnia pod względem CD19, co stwierdzono metodą immunohistochemiczną lub metodą cytometrii przepływowej na podstawie ostatniej dostępnej biopsji.
3. Wiek od 2 do 70 lat.
4. Stan sprawności: Pacjenci dorośli: ECOG ≤ 2 dla pacjentów w wieku ≥ 16 lat; Pacjenci < 16 lat: lansky ≥ 50%

5. Prawidłowe funkcjonowanie narządów i szpiku (leczenie wspomagające jest dozwolone zgodnie ze standardami instytucji, tj. filgrastym, transfuzja)

   • Bilirubina całkowita ≤ 2; AST (SGOT) ≤ 5-krotność górnej granicy normy; ALT (SGTP) ≤ 5-krotność górnej granicy normy; kreatynina w surowicy ≤ 1,5; Pulsoksymetria >91% na powietrzu pokojowym; brak duszności lub łagodna duszność (≤ stopień 1); Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 s (FEV1) ≥50% lub test dyfuzji tlenku węgla (DLCO) ≥50% wartości przewidywanej; Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 45% potwierdzona badaniem echokardiograficznym; Pacjenci muszą mieć następujące parametry funkcji hematologicznych: Neutrofile > 1000/ul; bezwzględna liczba limfocytów > 100/ul; Płytki krwi ≥ 50 000/l Chorego nie należy wykluczać, jeśli zmiana powyższych parametrów spowodowana jest naciekiem choroby rdzenia kręgowego;

6. Wymywanie z wcześniejszej terapii — co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, muszą upłynąć od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej w czasie, gdy u pacjenta planowana jest leukafereza, z wyjątkiem ogólnoustrojowej immunologicznej terapii hamującej/stymulującej, która wymaga 5 okresów półtrwania, Blinatumomab z infuzją CAR-T 4 miesiące wcześniej.
7. Dla kobiet w wieku rozrodczym: stosuj wysoce skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym i zgódź się na stosowanie metody podczas udziału w badaniu i przez dodatkowe 4 miesiące po zakończeniu podawania limfocytów T CAR.
8. Osoby badane muszą być w stanie zrozumieć dokument dotyczący pisemnej świadomej zgody i chcieć go podpisać.

Kryteria wyłączenia:

1. Autologiczny przeszczep w ciągu 6 tygodni od planowanej infuzji komórek CAR-T;
2. Historia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych 4 miesiące przed infuzją komórek T CAR.

3. Stosowanie terapii immunosupresyjnej;

   • Pacjenci muszą mieć ukończoną terapię immunosupresyjną; Ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami należy przerwać po upływie ponad 72 godzin od infuzji; Leki ogólnoustrojowe stosowane w chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi należy odstawić na co najmniej 4 tygodnie przed infuzją;

4. Obecność choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi Stopień ≥ 2;
5. Otrzymywanie leczenia komórkami T CAR poza tym protokołem;
6. Aktywny ośrodkowy układ nerwowy lub zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych przez guz. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu/choroby OUN zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na ich złe rokowania i ponieważ często rozwijają się u nich postępujące dysfunkcje neurologiczne, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego lub opon mózgowych w wywiadzie muszą mieć udokumentowaną remisję na podstawie oceny płynu mózgowo-rdzeniowego i obrazowania MRI ze wzmocnieniem kontrastowym przez co najmniej 90 dni przed rejestracją.
7. Historia aktywnego nowotworu złośliwego innego niż nieczerniakowy rak skóry, rak in situ (np. szyjka macicy, pęcherz moczowy, pierś).
8. zakażenie wirusem HIV; HTLV
9. Osoby z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca, nieprawidłowościami płuc lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania.
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ terapia komórkami CAR-T może wiązać się z potencjalnym działaniem teratogennym lub poronnym.
11. Dowody mielodysplazji lub nieprawidłowości cytogenetycznych wskazujące na mielodysplazję w dowolnej biopsji szpiku kostnego przed rozpoczęciem leczenia
12. Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania. (Pacjenci z pozytywnym wynikiem PCR zostaną wykluczeni.)
13. Poważne i/lub potencjalnie śmiertelne schorzenia
14. Pacjenci z klinicznie istotnymi patologiami OUN w wywiadzie, takimi jak padaczka, napady padaczkowe, niedowład, afazja, niekontrolowana choroba naczyń mózgowych, ciężkie urazy mózgu, otępienie i choroba Parkinsona.
15. Historia chorób autoimmunologicznych (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy) z koniecznością podania leków immunosupresyjnych w ciągu 6 miesięcy.
16. Nadwrażliwość na jakikolwiek lek lub jego składniki/zanieczyszczenia, które są planowane lub mogą być podane podczas udziału w badaniu, np. w ramach obowiązkowego protokołu limfodeplecji, premedykacja do infuzji, leki ratunkowe/terapie ratunkowe w przypadku toksyczności związanej z leczeniem;