Eine klinische Phase-I-Studie unter Verwendung gentechnisch veränderter autologer T-Zellen zur Expression des chimären Antigenrezeptors (CAR) zur Behandlung von Patienten mit refraktären oder rezidivierten CD19-positiven B-Lymphoid-Malignomen (CARTHIAE-1)

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen eine rezidivierte oder refraktäre ALL, ein Lymphom oder eine CLL haben, die mit mindestens zwei Therapielinien behandelt wurden. Die Krankheit muss entweder nach dem letzten Regime fortgeschritten sein oder mit dem letzten Regime keine partielle oder vollständige Remission erreicht haben.

   Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph+ALL) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nach zwei Therapielinien, einschließlich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), fortgeschritten waren, eine stabile Krankheit hatten oder einen Rückfall erlitten.

   Patienten mit DLBCL müssen nach anfänglichen Behandlungsschemata, die ein Anthracyclin und einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper enthalten, fortgeschritten sein, SD gehabt haben oder wieder aufgetreten sein.

   Patienten mit transformiertem FL, MZL oder CLL/SLL müssen nach der Erstbehandlung von DLBCL fortgeschritten sein, SD gehabt haben oder mit transformierter Krankheit wiederaufgetreten sein.

   Patienten, die ≥ 12 Monate nach der Therapie einen Rückfall erleiden, sollten nach der autologen Transplantation eine Progression aufweisen oder für eine autologe Transplantation ungeeignet gewesen sein.

2. 2. Die Erkrankung des Patienten muss CD19-positiv sein, entweder durch Immunhistochemie oder durchflusszytometrische Analyse der letzten verfügbaren Biopsie.
3. Alter 2 bis 70 Jahre.
4. Leistungsstatus: Erwachsene Probanden: ECOG ≤ 2 für Patienten ≥ 16 Jahre; Probanden < 16 Jahre: Lansky ≥ 50 %

5. Normale Organ- und Knochenmarkfunktion (unterstützende Behandlung ist gemäß institutionellen Standards erlaubt, d. h. Filgrastim, Transfusion)

   • Gesamtbilirubin ≤ 2; AST (SGOT) ≤ 5-fache Obergrenze des Normalwerts; ALT (SGTP) ≤ 5-fache Obergrenze des Normalwerts; Serumkreatinin ≤ 1,5; Pulsoximetrie >91 % bei Raumluft; Keine Dyspnoe oder leichte Dyspnoe (≤ Grad 1); Forciertes Exspirationsvolumen in 1 s (FEV1) ≥50 % oder Kohlenmonoxid-Diffusionstest (DLCO) ≥50 % des vorhergesagten Werts; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 45 %, bestätigt durch Echokardiogramm; Die Probanden müssen die folgenden hämatologischen Funktionsparameter aufweisen: Neutrophile > 1000/uL; Absolute Lymphozytenzahl > 100/ul; Blutplättchen ≥ 50.000/l Der Patient sollte nicht ausgeschlossen werden, wenn sich die oben genannten Parameter aufgrund einer Infiltration durch eine Rückenmarkserkrankung ändern;

6. Auswaschen der vorherigen Therapie - Mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie zum Zeitpunkt der geplanten Leukapherese vergangen sein, mit Ausnahme der systemischen inhibitorischen/stimulatorischen Immun-Checkpoint-Therapie, die erforderlich ist 5 Halbwertszeiten, Blinatumomab mit 4 Monaten vorheriger CAR-T-Infusion.
7. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Verwenden Sie mindestens 1 Monat vor dem Screening ein hochwirksames Verhütungsmittel und stimmen Sie der Anwendung einer Methode während der Studienteilnahme und für weitere 4 Monate nach Beendigung der CAR-T-Zell-Verabreichung zu.
8. Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Autologe Transplantation innerhalb von 6 Wochen nach geplanter CAR-T-Zellinfusion;
2. Anamnese einer allogenen Stammzelltransplantation 4 Monate vor der CAR-T-Zellinfusion.

3. Verwendung einer Immunsuppressionstherapie;

   • Die Patienten müssen eine Immunsuppressionstherapie abgeschlossen haben; Die systemische Kortikosteroidtherapie muss mehr als 72 Stunden nach der Infusion beendet werden; Systemische Medikamente gegen die Graft-versus-Host-Erkrankung sollten mindestens 4 Wochen vor der Infusion abgesetzt werden;

4. Vorliegen einer Graft-versus-Host-Erkrankung Grad ≥ 2;
5. Erhalten einer CAR-T-Zellbehandlung außerhalb dieses Protokolls;
6. Aktives Zentralnervensystem oder meningeale Beteiligung durch Tumor. Personen mit unbehandelten Hirnmetastasen/ZNS-Erkrankungen werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Patienten mit ZNS- oder meningealer Beteiligung in der Vorgeschichte müssen sich mindestens 90 Tage vor der Registrierung in einer dokumentierten Remission durch CSF-Bewertung und kontrastverstärkte MRT-Bildgebung befinden.
7. Vorgeschichte aktiver bösartiger Erkrankungen außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, Carcinoma in situ (z. Gebärmutterhals, Blase, Brust).
8. HIV infektion; HTLV
9. Probanden mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Lungenanomalien oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
10. Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die CAR-T-Zelltherapie mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen in Verbindung gebracht werden kann.
11. Nachweis einer Myelodysplasie oder einer zytogenetischen Anomalie, die auf eine Myelodysplasie hinweist, bei einer Knochenmarkbiopsie vor Therapiebeginn
12. Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Aufnahme eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen. (PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen.)
13. Schwere und/oder potenziell tödliche Erkrankungen
14. Patienten mit klinisch relevanter ZNS-Pathologie in der Vorgeschichte wie Epilepsie, Anfallsleiden, Parese, Aphasie, unkontrollierte zerebrovaskuläre Erkrankung, schwere Hirnverletzungen, Demenz und Parkinson-Krankheit.
15. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (d. h. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes) mit Notwendigkeit einer immunsuppressiven Medikation innerhalb von 6 Monaten.
16. Überempfindlichkeit gegen ein Medikament oder seine Bestandteile/Verunreinigungen, die während der Studienteilnahme geplant oder wahrscheinlich verabreicht werden, z. als Teil des obligatorischen Lymphödepletionsprotokolls Prämedikation zur Infusion, Notfallmedikation/Salvage-Therapien für behandlungsbedingte Toxizitäten;