Een klinische fase I-studie waarbij gebruik wordt gemaakt van genetisch gemanipuleerde autologe T-cellen om chimere antigeenreceptor (CAR) tot expressie te brengen voor de behandeling van patiënten met refractaire of recidiverende CD19-positieve B-lymfoïde maligniteiten (CARTHIAE-1)

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten recidiverende of refractaire ALL, lymfoom of CLL hebben die behandeld zijn met ten minste twee therapielijnen. De ziekte moet ofwel gevorderd zijn na de laatste kuur of het niet bereiken van gedeeltelijke of volledige remissie met de laatste kuur.

   Proefpersonen met Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ALL) komen in aanmerking als ze progressie vertoonden, een stabiele ziekte hadden of een recidief kregen na twee therapielijnen, waaronder tyrosinekinaseremmers (TKI's).

   Proefpersonen met DLBCL moeten progressie hebben gehad, SD hebben gehad of zijn teruggekomen na initiële behandelingsregimes die een anthracycline en een anti-CD20 monoklonaal antilichaam bevatten.

   Proefpersonen met getransformeerde FL, MZL of CLL/SLL moeten progressie hebben gehad, SD hebben gehad of zijn teruggekomen met getransformeerde ziekte na initiële behandeling voor DLBCL.

   Proefpersonen die ≥12 maanden na de therapie terugvallen, zouden progressie moeten hebben na autologe transplantatie of niet in aanmerking komen voor autologe transplantatie.

2. 2. De ziekte van de patiënt moet CD19-positief zijn, hetzij door immunohistochemie of flowcytometrie-analyse op de laatste beschikbare biopsie.
3. Leeftijd 2 tot 70 jaar.
4. Prestatiestatus: Volwassen Proefpersonen: ECOG ≤ 2 voor patiënten ≥ 16 jaar; Proefpersonen < 16 jaar: lansky ≥ 50%

5. Normale werking van organen en beenmerg (ondersteunende behandeling is toegestaan ​​volgens de institutionele normen, d.w.z. filgrastim, transfusie)

   • Totaal bilirubine ≤ 2; ASAT (SGOT) ≤ 5 keer de bovengrens van normaal; ALAT (SGTP) ≤ 5 keer de bovengrens van normaal; Serumcreatinine ≤ 1,5; Pulsoximetrie >91% op kamerlucht; Geen kortademigheid of lichte kortademigheid (≤ Graad 1); Geforceerd expiratoir volume in 1 s (FEV1) ≥50% of koolmonoxidediffusietest (DLCO) ≥50% van voorspeld niveau; Linkerventrikelejectiefractie ≥ 45% bevestigd door echocardiogram; Proefpersonen moeten de volgende hematologische functieparameters hebben: Neutrofielen > 1000/uL; Absoluut aantal lymfocyten > 100/uL; Bloedplaatjes ≥ 50.000/l De patiënt mag niet worden uitgesloten als de bovenstaande parameters veranderen als gevolg van infiltratie van het ruggenmerg;

6. Voorafgaande therapie wash-out - Er moeten ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden, welke korter is, zijn verstreken sinds enige eerdere systemische therapie op het moment dat bij de proefpersoon leukaferese is gepland, behalve voor systemische remmende/stimulerende immuuncheckpoint-therapie, waarvoor 5 halfwaardetijden, blinatumomab met 4 maanden voorafgaande CAR-T-infusie.
7. Voor vruchtbare vrouwen: gebruik een zeer effectief anticonceptiemiddel gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening en stem ermee in een methode te gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende nog eens 4 maanden nadat CAR T-celtoediening is beëindigd.
8. Proefpersonen moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Autologe transplantatie binnen 6 weken na geplande CAR-T-celinfusie;
2. Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie 4 maanden voorafgaand aan CAR T-celinfusie.

3. Gebruik van immunosuppressietherapie;

   • Patiënten moeten immunosuppressieve therapie hebben ondergaan; Systemische behandeling met corticosteroïden moet meer dan 72 uur na infusie worden stopgezet; Systemische geneesmiddelen voor graft-versus-host-ziekte moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan infusie worden onthouden;

4. Aanwezigheid van graft-versus-hostziekte Graad ≥ 2;
5. CAR T-celbehandeling krijgen buiten dit protocol om;
6. Actief centraal zenuwstelsel of meningeale betrokkenheid door tumor. Proefpersonen met onbehandelde hersenmetastasen/CZS-ziekte zullen worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak een progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS of meningeale betrokkenheid moeten in een gedocumenteerde remissie zijn door CSF-evaluatie en contrastversterkte MRI-beeldvorming gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan registratie.
7. Voorgeschiedenis van andere actieve maligniteit dan niet-melanoom huidkanker, carcinoma in situ (bijv. baarmoederhals, blaas, borst).
8. HIV-infectie; HTLV
9. Proefpersonen met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, longafwijkingen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
10. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat CAR-T-celtherapie in verband kan worden gebracht met de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten.
11. Bewijs van myelodysplasie of cytogenetische afwijking indicatief voor myelodysplasie op elke beenmergbiopsie voorafgaand aan de start van de therapie
12. Serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichaam moeten een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) hebben voordat ze worden ingeschreven. (PCR-positieve patiënten worden uitgesloten.)
13. Ernstige en/of mogelijk dodelijke medische aandoeningen
14. Patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch relevante CZS-pathologie zoals epilepsie, toevallen, parese, afasie, ongecontroleerde cerebrovasculaire ziekte, ernstig hersenletsel, dementie en de ziekte van Parkinson.
15. Geschiedenis van auto-immuunziekte (d.w.z. reumatoïde artritis, systemische lupus erythematodes) waarbij immunosuppressiva binnen 6 maanden nodig zijn.
16. Overgevoeligheid voor een geneesmiddel of zijn ingrediënten/onzuiverheden die is gepland of waarschijnlijk zal worden gegeven tijdens deelname aan de studie, b.v. als onderdeel van het verplichte protocol voor lymfodepletie, premedicatie voor infusie, noodmedicatie/salvagetherapieën voor behandelingsgerelateerde toxiciteiten;