Fáze I klinické studie využívající geneticky upravených autologních T buněk k expresi chimérického antigenního receptoru (CAR) pro léčbu pacientů s refrakterními nebo relapsujícími CD19-pozitivními B lymfoidními malignitami (CARTHIAE-1)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí mít relabující nebo refrakterní ALL, lymfom nebo CLL léčené alespoň dvěma liniemi terapie. Onemocnění po posledním režimu buď progredovalo, nebo se projevilo selháním dosažení částečné nebo úplné remise s posledním režimem.

   Subjekty s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na Philadelphia chromozom (Ph+ALL) jsou způsobilí, pokud progredovali, měli stabilní onemocnění nebo relabovali po dvou liniích terapie, včetně inhibitorů tyrosinkinázy (TKI).

   Subjekty s DLBCL musely progredovat, mít SD nebo recidivovat po počátečních léčebných režimech, které zahrnují antracyklin a anti-CD20 monoklonální protilátku.

   Jedinci s transformovanou FL, MZL nebo CLL/SLL museli po počáteční léčbě DLBCL progredovat, mít SD nebo recidivovat transformovanou nemoc.

   Subjekty, u kterých došlo k relapsu ≥ 12 měsíců po terapii, by měly progredovat po autologní transplantaci nebo by neměly být způsobilé pro autologní transplantaci.

2. 2. Pacientova nemoc musí být pozitivní na CD19, buď imunohistochemickou analýzou, nebo analýzou průtokovou cytometrií při poslední dostupné biopsii.
3. Věk 2 až 70 let.
4. Stav výkonnosti: Dospělí jedinci: ECOG ≤ 2 pro pacienty ≥ 16 let; Subjekty < 16 let: lansky ≥ 50 %

5. Normální funkce orgánů a kostní dřeně (podpůrná léčba je povolena podle ústavních standardů, tj. filgrastim, transfuze)

   • Celkový bilirubin ≤ 2; AST (SGOT) ≤ 5násobek horní hranice normálu; ALT (SGTP) ≤ 5násobek horní hranice normálu; Sérový kreatinin ≤ 1,5; Pulzní oxymetrie >91 % na vzduchu v místnosti; Žádná dušnost nebo mírná dušnost (≤ 1. stupeň); Objem usilovného výdechu za 1 s (FEV1) ≥50 % nebo test difúze oxidu uhelnatého (DLCO) ≥50 % předpokládané hladiny; Ejekční frakce levé komory ≥ 45 % potvrzená echokardiogramem; Subjekty musí mít následující parametry hematologické funkce: Neutrofily > 1000/ul; Absolutní počet lymfocytů > 100/ul; Trombocyty ≥ 50 000/l Pacient by neměl být vyloučen, pokud dojde ke změně výše uvedených parametrů v důsledku infiltrace onemocnění míchy;

6. Předchozí vymytí terapie – Od jakékoli předchozí systémové terapie v době, kdy je u subjektu plánována leukaferéza, musí uplynout alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, s výjimkou systémové inhibiční/stimulační imunitní kontrolní terapie, která vyžaduje 5 poločasů, Blinatumomab se 4 měsíci před infuzí CAR-T.
7. Pro ženy s reprodukčním potenciálem: používejte vysoce účinnou antikoncepci alespoň 1 měsíc před screeningem a souhlasíte s použitím metody během účasti ve studii a další 4 měsíce po ukončení podávání CAR T-buněk.
8. Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný dokument informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Autologní transplantace do 6 týdnů od plánované infuze CAR-T buněk;
2. Historie alogenní transplantace kmenových buněk 4 měsíce před infuzí CAR T buněk.

3. Použití imunosupresivní terapie;

   • Pacienti musí mít dokončenou imunosupresivní léčbu; Léčba systémovými kortikosteroidy musí být ukončena více než 72 hodin po infuzi; Systémová léčiva pro reakci štěpu proti hostiteli by měla být vysazena alespoň 4 týdny před infuzí;

4. Přítomnost reakce štěpu proti hostiteli Stupeň ≥ 2;
5. Příjem léčby CAR T buňkami mimo tento protokol;
6. Aktivní postižení centrálního nervového systému nebo mozkových blan nádorem. Subjekty s neléčenými mozkovými metastázami/onemocněním CNS budou z této klinické studie vyloučeny kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Pacienti s anamnézou CNS nebo meningeálního postižení musí být v dokumentované remisi hodnocením CSF a kontrastním zobrazením MRI po dobu nejméně 90 dnů před registrací.
7. Anamnéza aktivní malignity jiné než nemelanomová rakovina kůže, karcinom in situ (např. děložní čípek, močový měchýř, prsa).
8. infekce HIV; HTLV
9. Subjekty s nekontrolovaným interkurentním onemocněním včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, plicní abnormality nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
10. Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože terapie CAR-T buňkami může být spojena s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků.
11. Důkaz myelodysplazie nebo cytogenetické abnormality svědčící pro myelodysplazii na jakékoli biopsii kostní dřeně před zahájením léčby
12. Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C. Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). (PCR pozitivní pacienti budou vyloučeni.)
13. Závažné a/nebo potenciálně smrtelné zdravotní stavy
14. Pacienti s anamnézou klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, záchvatové poruchy, paréza, afázie, nekontrolované cerebrovaskulární onemocnění, těžká poranění mozku, demence a Parkinsonova choroba.
15. Autoimunitní onemocnění v anamnéze (tj. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes) s nutností imunosupresivní medikace do 6 měsíců.
16. Hypersenzitivita na jakoukoli drogu nebo její složky/nečistoty, která je naplánována nebo pravděpodobně podána během účasti ve studii, např. jako součást povinného protokolu o lymfodepleci, premedikace pro infuzi, záchranná medikace/záchranné terapie pro toxicitu související s léčbou;